付 源 李奎寶 楊新春

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂、血栓形成而引起急行心肌缺血的一組疾病，是世界范圍致殘、致死的重要臨床綜合征之一，嚴(yán)重危害人類健康[1]。高危ACS患者可能從更為積極的治療方式中獲益，因此有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在管理ACS患者過(guò)程中有重要意義[2]。隨著社會(huì)人口老齡化的到來(lái)，慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)在人群中的比例逐漸升高，合并CKD的ACS患者數(shù)量日益增多。作為ACS患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并CKD的ACS患者死亡率更高，預(yù)后更差，如何對(duì)此類特殊患者進(jìn)行有效風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面研究較少[3-4]。本研究通過(guò)觀察ACS合并CKD患者的短期預(yù)后，旨在評(píng)估紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width, RDW)在此類特殊高?；颊咴缙陲L(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的價(jià)值，為臨床中處理此類病人提供參考。

資料與方法

1.研究對(duì)象 回顧性分析2011年1月至2014年12月,在北京朝陽(yáng)醫(yī)院住院治療的346例ACS合并CKD患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：①不穩(wěn)定型心絞痛患者；②非ST段抬高型心肌梗死患者；③ST段抬高型心肌梗死患者；④合并CKD。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中重度貧血患者(血紅蛋白 <90 g/L)；②血液系統(tǒng)疾病患者；③ 短期內(nèi)接受過(guò)輸血治療或有過(guò)嚴(yán)重出血的患者；④收集到完整資料前死亡患者。根據(jù)住院期間臨床轉(zhuǎn)歸將患者分為死亡組(n=66)及存活組(n=280)。腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate, GFR)<60 mL·min-1· 1.73 m-2定義為CKD。GFR根據(jù)患者入院后第一次靜脈血清肌酐值，通過(guò)簡(jiǎn)化腎臟膳食改良公式GFR:(mL·min-1· 1.73 m-2)=186 ×[血清肌酐 (g/L)]-1.154×[年齡 (歲)]-0.203×[0.742 (女性)]計(jì)算所得。血清肌酐水平采用堿性苦味酸動(dòng)力法，以西門(mén)子Dimension RxL Max型自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，男性正常值范圍為53～115μmol/L，女性為35～106μmol/L。

2.GRACE評(píng)分 全球ACS注冊(cè)研究是一項(xiàng)包含廣譜ACS患者的多中心、前瞻性研究。該研究顯示年齡、心率、收縮壓、心功能Killip分級(jí)，有無(wú)心臟驟停，有無(wú)ST段改變，血清肌酐水平及有無(wú)心肌酶水平升高8項(xiàng)因素與ACS患者預(yù)后關(guān)系最為密切，GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分即從以上8項(xiàng)計(jì)算而來(lái)[5]。本研究所有相關(guān)數(shù)據(jù)均以入院后第一次采集的資料為準(zhǔn)。

3.RDW的測(cè)定 RDW反映了紅細(xì)胞大小的變異程度，是臨床中血液常規(guī)檢查中包含項(xiàng)目之一。本研究中RDW通過(guò)Sysmex XE-2100TM型自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，正常值范圍為10%～15%。

4.觀察指標(biāo) ①患者一般臨床資料：年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、腦血管病病史、既往心梗病史、既往PCI史及既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史等；入院時(shí)心率、血壓、心功能KILLIP分級(jí)等臨床特征；血常規(guī)檢查、血生化檢查等實(shí)驗(yàn)室檢查；住院期間接受真的治療方式等。②觀察終點(diǎn)事件：住院期間全因死亡。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Epidata3.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用單樣本K-S檢驗(yàn)分析計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布；非正態(tài)分布資料已M(Q1,Q3)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，兩組間采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。采用多因素Logistic回歸分析院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。采用ROC曲線及曲線下面積AUC評(píng)估GRACE評(píng)分及RDW預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡率的準(zhǔn)確性。RDW預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡的ROC曲線中敏感度與特異度相加最大值的RDW值為最佳切點(diǎn)。AUC的大小通過(guò)Z檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

表1 兩組間一般臨床資料比較

注：STEMI：ST段抬高型心肌梗死，PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)，CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率， NT-Pro BNP：N末端B型利鈉肽原，LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)。LP(a)：脂蛋白(a)，RBC：紅細(xì)胞，HB：血紅蛋白，MCV：平均紅細(xì)胞體積，MCHC：平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度，RDW：紅細(xì)胞分布寬度，MPV：平均血小板體積，PDW：血小板分布寬度，aKillip分級(jí)只應(yīng)用于急性心肌梗死患者，1mmHg=0.133kPa,b8例患者急行床旁超聲時(shí)心臟已接近停搏狀態(tài)，LVEF記為零

1. 一般臨床資料 346例患者的平均RDW水平(%)為13.5%(12.9，14.1)%，平均GRACE評(píng)分為(166.7±45.1)分。STEMI患者81例(23.4%)，NSTEMI患者152例(43.9%)，UAP患者113例(32.7%)。院內(nèi)死亡66例(19.1%)，其中心源性死亡57例(86.4%)，腦出血死亡5例(7.6%)，消化道出血死亡2例(3%)，感染死亡2例(3%)。表1示兩組間年齡、STEMI患者比例，吸煙者比例，收縮壓、舒張壓、心率、心功能KILLIP分級(jí)、ST段改變比例、心肌酶異常升高比例、HDL-C水平、RDW水平、NT-proBNP水平及GRACE評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡率的價(jià)值GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)ACS合并CKD患者院內(nèi)死亡率 的ROC曲線下面積AUC=0.866 (95%CI=0.821～0.911，P<0.001，圖1)。根據(jù)ACS類型及接受治療方式將患者分成不同亞組，GRACE評(píng)分在不同亞組中預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡率的準(zhǔn)確性均較高(AUC均>0.75，P均<0.05，表2)。

3.RDW預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡率的價(jià)值 以院內(nèi)全因死亡為因變量，調(diào)整年齡、STEMI患者比例，吸煙者比例，收縮壓、舒張壓、心率、心功能KILLIP分級(jí)、ST段改變比例、心肌酶異常升高比例、HDL-C水平及NT-proBNP水平后，多因素Logistic回歸分析顯示RDW是預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR: 1.357，95%CI: 1.067～1.724，P=0.013)。RDW預(yù)測(cè)ACS合并CKD患者院內(nèi)死亡率的ROC曲線下面積AUC=0.78(95%CI: 0.721～0.84，P< 0.001，圖2)，RDW>13.55%時(shí)，預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡的敏感度為88.9%，特異度為72.4%。RDW在不同亞組中預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡率的準(zhǔn)確性亦較高(AUC均>0.75，表2)。

注：NSTEACS：非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征

4.GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分聯(lián)合RDW預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡率的價(jià)值 聯(lián)合RDW后GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡率的ROC曲線下面積AUC=0.891(95%CI=0.883～0.962，P<0.001)，明顯高于單獨(dú)GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡的準(zhǔn)確性(P=0.035)。

圖1 GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)合并CKD的ACS患者院內(nèi)死亡率的ROC曲線;圖2 RDW預(yù)測(cè)合并 CKD的ACS患者院內(nèi)死亡率的ROC曲線

討 論

心血管疾病及慢性腎臟病均是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，兩者間關(guān)系密切復(fù)雜。隨著社會(huì)人口老齡化，兩種疾病在人群中的患病率明顯升高，同時(shí)患有兩種疾病的患者比例也日益增多[6-7]。作為心血管疾病尤其是ACS不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并CKD的ACS患者病死率高，預(yù)后差而接受介入治療概率低[3- 4, 8]。本研究顯示,合并CKD的ACS患者院內(nèi)病死率為19.1%，與Granger 等報(bào)道的17.7%接近，遠(yuǎn)高于一般ACS人群院內(nèi)死亡率(4.6%)[5]。所有死亡患者中心源性死亡所占比例最高(86.4%)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似(83.6%)[9]。此類患者院內(nèi)病死率高可能與以下原因相關(guān)：①癥狀常不典型，造成診治延誤，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)[10]。②冠狀動(dòng)脈病變程度重、范圍廣、鈣化嚴(yán)重，接受介入治療概率小且難度大[2-3,11]。本研究中患者接受介入治療比例為40.1%，低于一般ACS人群接受介入治療比例(45%～53%)，與先前研究結(jié)果一致[12-13]。院內(nèi)大出血、腦卒中、腎功能惡化、心源性休克及感染風(fēng)險(xiǎn)高[14- 15]。

RDW 是評(píng)估血液中紅細(xì)胞大小異質(zhì)性的指標(biāo)，常用于不同類型貧血的鑒別診斷[16-17]。RDW水平升高常見(jiàn)于無(wú)效造血(例如缺鐵性貧血, 維生素B12或葉酸缺乏癥以及血紅蛋白病), 紅細(xì)胞破壞增多(例如溶血)以及輸血治療[18]。最近一些研究顯示，高水平RDW是預(yù)測(cè)心功能不全[19-21]、冠心病[22-24]、心房顫動(dòng)[25- 26]、冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流綜合征[27]、急性肺栓塞[28]、深靜脈血栓[29]以及腦卒中等心腦血管疾病患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18 ,30]。研究顯示，高水平RDW與患者不良預(yù)后間可能存在以下聯(lián)系：① 心腦血管事件發(fā)生后多種炎性因子釋放入血影響骨髓功能，抑制紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生，引起紅細(xì)胞成熟障礙，造成RDW水平升高[20, 28, 31]。②心腦血管系統(tǒng)疾病患者體內(nèi)RAAS系統(tǒng)往往處于異常激化狀態(tài)，血管緊張素II的異常增加可以刺激祖紅細(xì)胞，影響紅細(xì)胞生成過(guò)程，進(jìn)而引起RDW水平升高[32-33]。高RDW水平預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后的價(jià)值已在多種疾病中得到了證實(shí)，但RDW水平對(duì)合并CKD的ACS患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值鮮有報(bào)道。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示RDW是預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR: 1.357，95%CI: 1.067～1.724，P=0.013)。統(tǒng)計(jì)學(xué)將AUC是否≥0.75作為判斷預(yù)測(cè)有無(wú)價(jià)值的指標(biāo)，在AUC≥0.75的情況下，AUC大小與預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性呈正相關(guān)[34]。本研究顯示高RDW水平預(yù)測(cè)ACS合并CKD患者院內(nèi)死亡率準(zhǔn)確性較高(AUC=0.78，95%CI: 0.721～0.84，P< 0.001)，且結(jié)果不受ACS類型以及是否接受PCI治療等因素影響(AUC均>0.75，P均<0.05)。對(duì)于STEMI合并CKD患者以及接受PCI治療的ACS合并CKD患者群體而言，RDW預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值更大(AUC均>0.85，P均<0.05)。

本研究雖然排除了中重度貧血患者(血紅蛋白 <90 g/L)、血液系統(tǒng)疾病患者以及短期內(nèi)接受過(guò)輸血治療或有過(guò)嚴(yán)重出血的患者，但血清鐵水平、血清葉酸水平及血清維生素B12水平等可能影響RDW水平的因素并沒(méi)有檢測(cè)，這些因素對(duì)RDW水平與死亡率之間的關(guān)系有何影響尚不清楚，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

由于更為積極的治療方式可能會(huì)使相對(duì)高危的ACS患者獲益，因此有效而準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)在管理ACS患者過(guò)程中尤為重要[2]。目前ACS患者常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)包括GRACE評(píng)分、TIMI評(píng)分及PURSIUT評(píng)分，它們預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值在許多研究中都得到了證實(shí)。其中又以GRACE評(píng)分應(yīng)用最為廣泛且預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性最高[35-36]。GRACE評(píng)分源自全球急性冠狀動(dòng)脈綜合征注冊(cè)研究，從患者年齡、心率、收縮壓、心功能Killip分級(jí)，有無(wú)心臟驟停，有無(wú)ST段改變，血清肌酐水平及有無(wú)心肌酶水平升高8項(xiàng)因素計(jì)算而來(lái)，評(píng)分越高，患者越高危，預(yù)后也越差[5 ,37]。本研究顯示院內(nèi)死亡患者GRACE評(píng)分明顯高于存活組，GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)ACS合并CKD患者院內(nèi)死亡率的準(zhǔn)確性高(AUC=0.866，95%CI:0.821～0.911，P<0.001)。筆者試將GRACE評(píng)分與RDW聯(lián)合，結(jié)果顯示聯(lián)合RDW后GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)患者院內(nèi)死亡的準(zhǔn)確性明顯增加，提示在臨床工作中GRACE評(píng)分與RDW的聯(lián)合使用可以更準(zhǔn)確的對(duì)ACS合并CKD患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，指導(dǎo)進(jìn)一步的臨床診療計(jì)劃。

綜上所述， 高RDW水平是ACS合并CKD患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，RDW在預(yù)測(cè)ACS合并CKD患者院內(nèi)死亡率方面有良好的價(jià)值，聯(lián)合RDW可以明顯提高GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)ACS合并CKD患者院內(nèi)死亡率的準(zhǔn)確性，為臨床中管理此類特殊高危人群提供有價(jià)值的參考。本研究樣本量相對(duì)較少， RDW對(duì)此類患者長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步隨訪研究。