袁越

好萊塢明星安吉麗娜·朱莉的壯舉想必大家都知道了，她有乳腺癌家族史，又通過基因檢測查出自己不幸攜帶了一種強致癌基因，于是她毅然決定做了乳房切除術(shù)，之后又切了卵巢，因為這個基因突變還會增加卵巢癌的風(fēng)險。

以朱莉的影響力，立刻就有很多婦女學(xué)她的樣子去做乳腺癌基因檢測，結(jié)果卻讓她們大失所望。雖然有些人確實通過檢測發(fā)現(xiàn)了乳腺癌基因的異常突變，但醫(yī)生們卻不知道下一步應(yīng)該怎么做。原來，朱莉攜帶的那個乳腺癌基因叫作BRCA1，其本身是個很有用的基因，負責(zé)編碼一種DNA修復(fù)酶。如果這個基因出了差錯，導(dǎo)致DNA修復(fù)機制出了問題，乳腺和卵巢細胞就會開始積累基因突變，結(jié)果可想而知。

問題在于，BRCA1是個很大的基因，有可能出錯的基因位點有好多個，到底哪個才是壞突變呢？這就需要大數(shù)據(jù)了。要知道，這個致癌基因當(dāng)初之所以被發(fā)現(xiàn)，就是拜大數(shù)據(jù)所賜。研究人員分析了成千上萬個乳腺癌患者的基因，發(fā)現(xiàn)有很多突變都位于BRCA1基因內(nèi)，這才終于把BRCA1揪了出來。

根據(jù)權(quán)威的“美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和遺傳組學(xué)學(xué)會”（ACMG）統(tǒng)計，目前已經(jīng)確認的BRCA1致癌突變一共有60個左右，如果你去做基因檢測，發(fā)現(xiàn)自己的基因突變是這60個之一，基本上就可以斷定你屬于乳腺癌高危人群，可以效仿朱莉了。事實上，朱莉攜帶的那個基因突變不但就在這個范疇之內(nèi)，而且屬于其中最厲害的突變之一，她這才決定立刻動刀，防患于未然。

但是，臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的BRCA1基因突變有數(shù)千個之多，其中大約2500個屬于“疑似有害突變”，也就是說科學(xué)家們沒有過硬的證據(jù)，無法確定它們到底是好是壞，危險程度有多大。這種情況會讓病人和醫(yī)生們左右為難，切除吧怕白切了，不切吧萬一今后得了癌癥怪誰呢？

事實上，就在朱莉動手術(shù)的第二年，就有4位病人切除乳房后卻發(fā)現(xiàn)她們攜帶的BRCA1突變是良性的。

解決這個問題有兩個辦法，其一是增加數(shù)據(jù)量，爭取每一個突變都收集到足夠多的病例。但BRCA1的基因突變理論上至少有4000多種可能性，其中肯定有很多基因突變屬于罕見突變，其病例數(shù)量很難大到足以用來分析其好壞的程度。

另一個辦法就是把這些基因突變拿到實驗室里依次研究一遍，看看它們改變的到底是哪個氨基酸，是否會對DNA修復(fù)酶的正常功能有負面影響。但是，因為缺乏好用的基因編輯工具，這個辦法費時費力，幾乎不可能完成。好在幾年前一種全新的基因編輯工具CRISPR–Cas9問世了，研究人員如獲至寶，紛紛將其運用到基因研究領(lǐng)域當(dāng)中，其中就包括乳腺癌的基因檢測。

格里格·芬德利（Greg Findlay）是美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的博士生，他在導(dǎo)師杰·申杜雷（Jay Shendure）教授的領(lǐng)導(dǎo)下開發(fā)出了一套全新的測試方法，可以在很短的時間里只花少量的錢就把所有可能發(fā)生的BRCA1基因突變?nèi)佳芯恳槐椤?/p>

簡單來說，芬德利找到了一株人類細胞系，對BRCA1基因有很強的依賴性。如果該基因的功能稍微有點弱，細胞立刻就長不好了，甚至?xí)芸焖劳?。他用CRISPR–Cas9工具編輯了該細胞系的BRCA1基因，使得所有可能發(fā)生突變的4000個位點全都發(fā)生至少一次突變。然后他把這群細胞在適當(dāng)條件下培養(yǎng)11天，再對BRCA1基因進行定量測序，找出每一種突變的出現(xiàn)頻率。凡是出現(xiàn)次數(shù)符合預(yù)期的基因突變都應(yīng)該是不會致癌的，出現(xiàn)次數(shù)比預(yù)期少的突變則很可能是致癌的。

芬德利將研究結(jié)果寫成論文，發(fā)表在2018年9月12日出版的《自然》（Nature）雜志上。結(jié)果顯示，運用這項技術(shù)篩查出來的惡性乳腺癌基因突變和已有的臨床數(shù)據(jù)相對照，符合率高達96%。

專家們評論說，該項研究成果雖然尚不能立刻用于臨床，但潛力巨大，有可能徹底改變癌癥基因篩查的格局。更重要的是，這項技術(shù)挑戰(zhàn)了“大數(shù)據(jù)”在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域至高無上的地位，或許今后科學(xué)家們可以對基因突變挨個進行功能性研究，再也不用僅僅依靠大數(shù)據(jù)去推測其功效了。