王藝茜，呂秀鵬，鄧曉琴，孫亮新

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放療科，遼寧 大連 116011)

隨著靶向治療、免疫治療等系統(tǒng)治療手段的進(jìn)步，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的生存時(shí)間得以延長，但由于血腦屏障的存在，腦轉(zhuǎn)移始終是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良的因素。早在1995年Hellman等[1]提出“寡轉(zhuǎn)移”的概念，寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)是一段腫瘤生物侵襲性較溫和的時(shí)期，存在于局限性原發(fā)灶與廣泛性轉(zhuǎn)移之間的過渡階段，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目有限且轉(zhuǎn)移器官具有特異性。寡轉(zhuǎn)移在晚期NSCLC 中比較常見，其預(yù)后較廣泛轉(zhuǎn)移者好，清除所有轉(zhuǎn)移灶的患者中約 1/4可以長期生存。對腦寡轉(zhuǎn)移病灶給予積極的局部治療，包括手術(shù)、立體定向放射手術(shù)(SRS)等，可延長單純腦寡轉(zhuǎn)移的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中位生存時(shí)間。本研究回顧性分析單純腦寡轉(zhuǎn)移的初治非小細(xì)胞肺癌患者臨床特征及治療模式，探討影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2005年1月至2014年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，均為初診單純腦寡轉(zhuǎn)移病例。入組標(biāo)準(zhǔn)為：(1)肺內(nèi)原發(fā)病灶病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌患者；(2)初診時(shí)增強(qiáng)腦MR證實(shí)腦轉(zhuǎn)移，病灶數(shù)1～5個(gè)；(3)全身其他部位未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶；(4)肺內(nèi)原發(fā)病灶得到有效治療；(5)KPS評分≥60分。

41例均有完整隨訪資料，其中性別：男性18例，女性23例；中位年齡：56歲(29～78歲)，其中≤60歲24例，>60歲17例；KPS評分(功能狀態(tài)評分)：60～70分6例，≥80分35例；GPA評分(腦轉(zhuǎn)移癌預(yù)后評分)：0～3分35例，3.5～4分6例；原發(fā)病灶病理類型：腺癌25例，非腺癌16例；腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量：1個(gè)15例，2～5個(gè)26例；腦轉(zhuǎn)移病灶最大徑：≤5 cm患者31例，> 5 cm患者10例；腦轉(zhuǎn)移灶局部治療模式：手術(shù)+全腦放療16例，全腦放療25例；肺內(nèi)病灶控制情況：穩(wěn)定22例，進(jìn)展19例；全身治療模式：靶向治療26例，非靶向治療15例。

1.2 評分標(biāo)準(zhǔn)

(1)KPS評分：100分正常，無主訴，無疾病證據(jù)；90分能進(jìn)行正?；顒?，有輕微癥狀和體征；80分勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?，有一些癥狀或體征；70分生活可自理，但不能維持正常生活工作；60分生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助；50分常需人照料；40分生活不能自理，需要特別照顧和幫助；30分 生活嚴(yán)重不能自理；20分病重，需要住院和積極的支持治療；10分重危，臨近死亡；0分死亡。

(2)GPA評分：年齡>60/50～60/<50歲分別為0/0.5/1分；KPS<70/70～80/90～100分別為0/0.5/1分；腦轉(zhuǎn)移數(shù)目>3/2～3/1分別為0/0.5/1分；顱外轉(zhuǎn)移有/無分別為0/1分。評分為4分者預(yù)后最好，0分者預(yù)后最差。

1.3 指標(biāo)分析

分析全組患者的生存期，以及1年、2年的生存率。并根據(jù)晚期非小細(xì)胞肺癌患者不同的臨床特征及治療模式，分析其與預(yù)后的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，多因素分析采用Cox回歸模型。

2 結(jié) 果

2.1 生存期分析

全組41例患者1年生存17例，生存率41.5%；2年生存6例，生存率14.6%；中位生存時(shí)間8.9個(gè)月。見圖1。

圖1 全組生存曲線Fig 1 Survial curve of all cases

2.2 單因素分析結(jié)果

單因素分析提示：性別、年齡、KPS評分、GPA評分、病理類型、腦轉(zhuǎn)移灶最大徑、肺病灶情況對生存期無顯著影響(P>0.05)。腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量、腦轉(zhuǎn)移治療模式、全身治療模式與預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。見表1、圖2 A、B、C。

表1 單因素分析

A: 腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量；B:腦轉(zhuǎn)移治療模式；C:全身治療模式圖2 生存曲線Fig 2 Survial curves

2.3 多因素分析結(jié)果

多因素分析結(jié)果提示靶向治療是單純腦寡轉(zhuǎn)移的初治非小細(xì)胞肺癌患者的唯一獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素，應(yīng)用靶向治療預(yù)后優(yōu)于非靶向治療。見表2。

表2 多因素分析

3 討 論

腦轉(zhuǎn)移對于NSCLC患者是致命的，若未予以治療,生存期<7周，經(jīng)過激素治療中位生存期可延長至2個(gè)月左右，經(jīng)全腦放療( whole brain radiotherapy, WBRT)聯(lián)合激素治療可將中位生存期延長至3～6個(gè)月[2]。另外,高劑量WBRT所伴隨的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥也是預(yù)后不良的重要因素之一。外科技術(shù)的進(jìn)步使手術(shù)切除成為治療孤立性腦轉(zhuǎn)移的首選方法,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均較低(0～3%)[3]。另一項(xiàng)療法為顱腦的立體定向放射治療( stereotactic radiosurgery, SRS)。SRS可將高劑量射線全部聚焦于顱內(nèi)病灶，減輕周圍腦實(shí)質(zhì)的照射劑量。盡管WBRT聯(lián)合SRS能否提高療效尚存在爭議,但研究結(jié)果表明對于孤立性腦轉(zhuǎn)移灶開展WBRT聯(lián)合SRS是可取的。多數(shù)指南亦推薦手術(shù)切除孤立性腦轉(zhuǎn)移病灶后行WBRT或SRS，以降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Karlovits等[4]對患者外科術(shù)區(qū)進(jìn)行輔助SRS治療以鞏固放療與手術(shù)效果,初診時(shí)無顱外轉(zhuǎn)移灶且僅孤立性腦轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的兩項(xiàng)因素。Pfannschmidt等[5]回顧文獻(xiàn)后提出,若NSCLC患者功能狀況良好且僅同時(shí)伴腦寡轉(zhuǎn)移瘤,則應(yīng)于肺切除術(shù)前先行開顱腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。上述內(nèi)容提示NSCLC伴有孤立腦轉(zhuǎn)移的患者，推薦行手術(shù)切除+術(shù)后放療，此種治療模式預(yù)后較好，這與本研究的單因素分析結(jié)果(腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量少及腦轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)+全腦放療的患者預(yù)后較好)是一致的。

腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者致死的重要原因之一[6]，當(dāng)肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，化療藥物無法通過血腦屏障在腫瘤局部達(dá)到有效的治療濃度，影響化療的療效[7]。全腦放療聯(lián)合靶向藥物可以通過放射增加血腦屏障通透性，從而使靶向藥物通過血腦屏障達(dá)到病灶部位發(fā)揮作用，很大程度上提高了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期[8]。目前，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)已廣泛應(yīng)用于NSCLC的治療，IPASS、NEJO02、WJTOG3405、POTIMAL等研究證實(shí)，EGFR-TKI一線治療EGFR突變的晚期NSCLC的療效優(yōu)于化療，且不良反應(yīng)小，可明顯改善患者的生活質(zhì)量[9-12]。奧希替尼為第三代EGFR-TKI，Mok等[13]在一項(xiàng)多中心的III期臨床試驗(yàn)中納入了144例經(jīng)一線EGFR-TKI治療耐藥且伴有T790M突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，奧希替尼組的PFS明顯長于鉑類聯(lián)合培美曲塞化療組。由此可見，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是否應(yīng)用靶向治療是影響預(yù)后的顯著因素，本研究的分析結(jié)果(應(yīng)用靶向治療的生存期優(yōu)于非靶向治療)與上述臨床試驗(yàn)結(jié)果相符合，但由于為小樣本的回顧性研究，有一定的局限性，故全身治療模式的不同，是否是單純腦寡轉(zhuǎn)移的初治非小細(xì)胞肺癌患者的唯一獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素，仍需大樣本量臨床數(shù)據(jù)的觀察及進(jìn)一步的研究。

綜上所述，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等多種手段的聯(lián)合應(yīng)用，使晚期非小細(xì)胞肺癌的治療得到了顯著的進(jìn)步。NSCLC腦轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的深入研究可能有助于預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。明確NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相關(guān)因素，有助于我們給患者提供最佳的治療方案，使其得到最大的臨床獲益，最終達(dá)到提高患者生活質(zhì)量，延長生存期的目的。