姜曉東，付新磊，于 健

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，遼寧 大連 116027)

膿毒癥是機體對感染反應失控所導致的危及生命的器官功能損害，是ICU的常見疾病。膿毒癥患者肺臟極易損傷，出現急性呼吸窘迫綜合征，依據2012年ARDS柏林定義，無論輕度、中度或重度，都需要機械通氣治療[1]。機械通氣患者的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療能有效減輕患者的生理、心理創(chuàng)傷，預防氣管插管與機械通氣的相關并發(fā)癥[2-3]。瑞芬太尼是一種新型阿片類受體激動劑。右美托咪定是新型高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，與阿片類藥物聯合應用具備良好的協(xié)同鎮(zhèn)痛效應，可減少麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥物劑量[4]。本研究對ICU膿毒癥機械通氣患者給予瑞芬太尼聯合右美托咪定鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，臨床效果滿意，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2016年6月至2017年12月入住大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學科的患者146例，其中3例因簽字離院而終止試驗，6例因24 h內死亡而終止試驗，8例因其他原因終止試驗。實際共有129例患者入組，應用隨機數字表法將患者隨機分為試驗組即瑞芬太尼與右美托咪定聯合使用組和對照組即單獨使用瑞芬太尼組。試驗組66例，男性35例，女性31例；對照組63例，男性29例，女性34例。兩組患者的性別、年齡、體重、APACHEⅡ評分及SOFA評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

入選標準：(1)年齡18～88歲；(2)符合2016年膿毒癥3.0診斷標準[5]，需要機械通氣，BPS評分>4分且RASS評分>+1分。排除標準：(1)對瑞芬太尼和右美托咪定過敏；(2)合并神經肌肉疾病；(3)心動過緩(心率<60次/min)；(4)意識障礙。該試驗經大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院倫理委員會審批通過，入組患者簽署知情同意書。

表1兩組患者基本情況比較

Tab 1 Comparison of general information between the two groups

項目 試驗組 對照組P性別(n,男/女) 35/31 29/340.431年齡(歲)71.36±11.6068.84±12.840.244體重(kg)66.16±10.0564.03±10.170.309APACHEⅡ評分26.84±2.5726.89±2.710.931SOFA評分6.17±1.026.29±1.010.505

1.2 研究方法

試驗組給予瑞芬太尼聯合右美托咪定持續(xù)泵入鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，對照組給予瑞芬太尼持續(xù)泵入鎮(zhèn)痛治療。用法：瑞芬太尼2 mg，用0.9%鹽水稀釋至50 mL，負荷劑量為0.5～1.0 μg/kg緩慢靜推(>60 s)，維持量為0.25～4.0 μg/(kg·min)泵入；右美托咪定400 μg，用0.9%鹽水稀釋至50 mL，初始劑量為1.0 μg/kg(10 min泵入)，然后給予維持劑量為0.2～0.7 μg/(kg·h)泵入。

應用BPS評分表、RASS評分表分別進行鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分，依據鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分調整藥物泵入速度，維持BPS評分≤4分、RASS評分-2～+1分之間。其余液體復蘇、抗感染治療、控制血糖、預防并發(fā)癥、營養(yǎng)支持、保護器官功能、機械通氣等治療均循2014年中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南[6]。

試驗藥物：注射用鹽酸瑞芬太尼(商品名瑞捷)，由宜昌人福藥業(yè)有限責任公司提供，廠家批號：6171116，1 mg/支。鹽酸右美托咪定注射液(商品名艾貝寧)，由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司提供，廠家批號：170925BP，2 mL:200 μg。

1.3 觀察指標

記錄用藥前(T0)及用藥后5 min(T1)、10 min(T2)、15 min(T3)、30 min(T4)、1 h(T5)、2 h(T6)、4 h(T7)、6 h(T8)、12 h(T9)、24 h(T10)共11個時間點的BPS評分、RASS評分、心率(HR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及出現不良反應例數(惡心、嘔吐、低血壓、心動過緩)，瑞芬太尼用量、機械通氣時間及ICU住院時間。

對所有患者進行隨訪，記錄患者28 d是否死亡，以患者28 d轉歸情況為終點，記錄存活與死亡例數。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 兩組患者BPS評分比較

T0、T1時點試驗組和對照組BPS評分無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。在鎮(zhèn)痛藥物使用后BPS評分呈下降趨勢，試驗組在T1～T2時點BPS評分≤4分，達到目標鎮(zhèn)痛狀態(tài)。對照組在T2～T3時點BPS評分≤4分，達到目標鎮(zhèn)痛狀態(tài)。T2～T10各時點兩組間BPS評分差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者BPS評分比較

2.2 兩組患者RASS評分比較

T0、T1時點試驗組和對照組RASS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組RASS評分呈下降趨勢，T1～T2時點介于-2～+1分之間，達到目標鎮(zhèn)靜狀態(tài)。對照組RASS評分也呈下降趨勢，T5～T6時點介于-2～+1分之間，達到目標鎮(zhèn)靜狀態(tài)。T2～T10各時點兩組間RASS評分差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者血流動力學及不良反應方面的差異

試驗組3例(4.55%)出現心動過緩，對照組4例(6.35%)出現心動過緩、6例(9.52%)出現低血壓。出現不良反應的患者，給予暫時停藥或者減少藥物靜脈泵入劑量、補充有效血容量等相關治療后，患者HR、血壓可恢復至穩(wěn)定狀態(tài)，其后繼續(xù)給予鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物靜脈泵入，HR、血壓可維持穩(wěn)定狀態(tài)。

表3 兩組患者RASS評分比較

試驗組和對照組患者收縮壓、舒張壓及HR在T0和T1時間點差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。T2～T10各時點兩組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1和2。

2.4 兩組瑞芬太尼用量、機械通氣時間及ICU住院時間比較

試驗組患者瑞芬太尼用量、機械通氣時間及ICU住院時間均少于對照組(P<0.05)。見表4。

表4兩組患者瑞芬太尼用量、機械通氣時間及ICU住院時間比較

Tab 4 Comparison of remifentanil dosage, mechanical ventilation time and ICU hospitalization time

指標試驗組對照組P瑞芬太尼用量(mg)20.36±3.7525.28±4.620.026機械通氣時間(h)82.49±21.7397.52±26.380.016ICU住院時間(h)130.94±35.65150.26±45.760.008

2.5 兩組患者28 d病死率比較

試驗組26例(39.39%)死亡，對照組23例(36.51%)死亡，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

膿毒癥(sepsis)是ICU常見疾病之一，除可導致ARDS外，還可導致腎臟、肝臟、循環(huán)、凝血等功能障礙，發(fā)病率和死亡率高。ARDS患者常需要機械通氣治療。2018年中國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜指南[7]強調了機械通氣患者鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜的重要性，指南指出ICU患者應根據器官功能狀態(tài)個體化選擇鎮(zhèn)靜深度,實施目標指導的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜策略。2013年美國IPAD指南[8]推薦對于成年ICU機械通氣患者，建議使用非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物而不是苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，可以改善患者預后，包括縮短機械通氣和ICU住院時間。目前臨床中使用的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物種類繁多，單獨使用一種鎮(zhèn)痛藥或者鎮(zhèn)靜藥，在不同程度上會出現不良反應，難以達到鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的目標狀態(tài)。

*兩組間比較，P<0.05圖1 兩組SBP和DBP變化Fig 1 Changes of SBP and DBP in two groups

*兩組間比較，P<0.05圖2 兩組HR變化Fig 2 Change of HR in two groups

瑞芬太尼是一種新型阿片類受體激動劑，鎮(zhèn)痛效應強，具備發(fā)揮作用快、清除快、作用持續(xù)時間短、代謝不依賴肝腎功能等優(yōu)點。由于瑞芬太尼空間結構的特異性，導致其可以被體內多種酶水解，在體內不容易累積。Matthey等[9]研究指出，應用瑞芬太尼作為機械通氣患者鎮(zhèn)痛藥物，可以縮短呼吸機機械通氣治療時間，使患者更早的脫離呼吸機，減少呼吸機相關性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生。

右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，通過作用于中樞神經系統(tǒng)的藍斑區(qū)，抑制神經元放電，產生中樞鎮(zhèn)靜、抑制交感活動等藥理活性[10-11]。右美托咪定與阿片類藥物聯合應用具有良好的協(xié)同鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應，可以減少麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥物劑量[4]。本研究結果也提示試驗組瑞芬太尼用量明顯減少。右美托咪定通過拮抗中樞及外周兒茶酚胺的作用，兼具輕度鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，與其他鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物具有協(xié)同作用，可以減少機械通氣時間和ICU住院時間[7]。

通過比較試驗組和對照組患者各時點的BPS評分、RASS評分及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜評分達到目標值所需要的時間，試驗組在T1～T2時點BPS評分≤4分，RASS評分-2～+1分，即已經達到目標鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜狀態(tài)。對照組在T2～T3時點，BPS評分≤4分，即達到目標鎮(zhèn)痛狀態(tài)；在T5～T6時點RASS評分-2～+1分，即達到目標鎮(zhèn)靜狀態(tài)。結果顯示試驗組較對照組達到目標鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜狀態(tài)所需時間更短，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，考慮可能與BPS評分系統(tǒng)和RASS評分系統(tǒng)存在評估指標重疊及患者疼痛緩解后未發(fā)生躁動有關，證實瑞芬太尼聯合右美托咪定具有協(xié)同鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。

通過比較試驗組和對照組患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜過程中HR、血壓的變化，及不良反應發(fā)生率、瑞芬太尼用量、機械通氣時間和ICU住院時間差異。結果顯示試驗組較對照組血流動力學穩(wěn)定，不良反應發(fā)生率低，瑞芬太尼用量、機械通氣時間和ICU住院時間少，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，考慮可能與應用右美托咪定鎮(zhèn)靜治療減少了瑞芬太尼的使用劑量，減輕了瑞芬太尼可能出現的心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)的抑制，盡早脫離呼吸機及有創(chuàng)監(jiān)測設備，縮短機械通氣時間和ICU住院時間有關，但未能改善患者預后。