韓珂，王政嚴，紀乃方，胡漢華，，4

1 引言

1.1 腦血流自動調(diào)節(jié)

人腦的灌注由多系統(tǒng)控制，包括化學調(diào)控、自動調(diào)節(jié)（如針對壓力變化的肌源性反應(yīng)）、調(diào)控局部腦代謝的神經(jīng)血管耦聯(lián)以及可能還包括自主神經(jīng)血管調(diào)控。腦血流自動調(diào)節(jié)（cerebral autoregulation，CA）是指血壓（blood pressure，BP）變化時大腦維持足夠腦灌注的內(nèi)在能力。BP與腦血流（cerebral blood flow，CBF）之間的動態(tài)關(guān)系有高通濾波器的特點，推測是由于腦小動脈對壓力變化的適應(yīng)不夠快，無法抵消灌注壓的高頻振蕩（＞0.20 Hz），結(jié)果這些高頻振蕩信號無阻礙地通過進入了腦血流的振蕩。相反，腦小動脈可以抵消及衰減較低頻率振蕩（＜0.20 Hz，但最有效的是＜0.05 Hz）。由于大腦高度依賴持續(xù)的（含氧）血供，當CA功能障礙時，大腦對灌注不足及過度灌注更為敏感。已知有多種疾病損害CA，如糖尿病、癡呆、卒中、腦外傷以及蛛網(wǎng)膜下腔出血。另外，在嚴重的高血壓、腦損傷或者正在進行外科手術(shù)的患者中，CA則在維持穩(wěn)定的腦灌注中扮演了重要的角色。因此，評估和監(jiān)測CA功能可為患者提供有用的臨床信息，為降低二次腦損傷風險提供了一個更注重個體生理特性的治療方案。

1.2 評估腦血流自動調(diào)節(jié)的方法

過去30多年，已經(jīng)提出了許多評估CA功能的方法。傳統(tǒng)的評估方法是誘發(fā)BP變化觀察腦血管系統(tǒng)的變化。采用藥物或者動作誘發(fā)如Valsalva、蹲下站起或者坐下站起、下肢袖帶加壓釋放試驗，均能誘發(fā)BP急劇變化。另一方法是短暫充血反應(yīng)試驗，即壓頸動脈，頸動脈壓迫釋放瞬間測量CBF的增高。然而由于一些方法可致患者BP變化幅度相對大、需要患者配合以及一些誘發(fā)方法可致患者不適，故無法用于重病者、年老者或者重度認知障礙者。而且，上述檢查方法可能影響其他生理系統(tǒng)（如，Valsalva動作可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，視覺或者聲音刺激可激活大腦皮層），或者其他的變量[如，蹲-站和（或）坐-站動作時體位變化對pCO2]，使結(jié)果混雜。鑒于這些人為引起B(yǎng)P波動的方法存在局限性，一些研究團隊改用自發(fā)BP波動替代誘發(fā)波動的方法研究CA。

根據(jù)靜息時BP和CBF自發(fā)性波動，已研發(fā)出多種無創(chuàng)性CA分析方法，如相關(guān)系數(shù)分析（correlation coefficient analysis，Mx）、自動調(diào)節(jié)指數(shù)、傳遞函數(shù)分析（transfer function analysis，TFA）及應(yīng)用Volterra核心的laguerre擴展或者主要動態(tài)模式的非線性分析、自回歸以及多模式壓力-血流分析。必須說明，上述方法測量CA的前提是簡化CA，這些方法提供了描述BP與CBF關(guān)系的度量標準，但事實上，除了CA外，這些參數(shù)還受其他許多因素的影響。

1.3 傳遞函數(shù)分析

雖然測量CA方法諸多，但具體方法的選擇仍然是個人的習慣，至今無公認的金標準。然而，由于CA的概念代表了BP（刺激或輸入信號）和CBF（反應(yīng)或輸出信號）之間的動態(tài)關(guān)系，采用基于BP自發(fā)波動的TFA是目前研究中的常用方法。測量CA的TFA參數(shù)包括增益、相位和一致性。Arenda Hea van Beek解釋了這些參數(shù)的生理意義以及如何與其他評估CA的方法相關(guān)聯(lián)。

1.4 傳遞函數(shù)分析方法學的背景簡述

為了統(tǒng)一認識，有必要簡單介紹下TFA是如何與線性控制系統(tǒng)理論關(guān)聯(lián)的。TFA用于評估可反映人類腦血管自動調(diào)節(jié)系統(tǒng)的動態(tài)行為變化的前提是假設(shè)CA是一個線性控制系統(tǒng)。而現(xiàn)實中，BP變化可導(dǎo)致腦血管阻力變化，進而影響CBF，但除BP之外，其他諸多變量如CO2，也會影響CBF，故CA并非線性系統(tǒng)。盡管如此，將CA“簡化”為線性系統(tǒng)，再用TFA分析CBF動力學是可行的，但解釋結(jié)果時需要記住上述的其他影響因素。

圖1 傳遞函數(shù)分析的主要步驟

通常，TFA是利用傅里葉方法，將平穩(wěn)的輸入和輸出信號，即具有穩(wěn)定的統(tǒng)計矩的變量，主要是均值和方差，分解為多頻率的正弦和余弦的疊加。在線性假設(shè)下，正弦波輸入將被轉(zhuǎn)換成相同頻率的正弦波輸出，但和原信號相比，輸出信號振幅或增益不同，并且通常會有時間上的偏移，即反應(yīng)相位差（圖1）。雖然可以直接計算每個頻率的增益與相位，但由于現(xiàn)實中存在諸如無關(guān)噪音等影響，不太容易評估其可靠性。采用一致性函數(shù)有助于識別哪些情況下增益和相位的評估可能是不可靠的。一致性在每個頻率上的值均介于0與1之間，類似于相關(guān)系數(shù)的平方，體現(xiàn)了各個頻率的輸出方差中有多少比例源自對應(yīng)該頻率的輸入功率。對于高信噪比且單變量輸入-輸出關(guān)系的線性系統(tǒng)，一致性函數(shù)將趨近1。另一方面，如果信噪比低、系統(tǒng)為高度非線性或有其他變量影響輸出時，一致性函數(shù)則趨近0。

1.5 白皮書的理論基礎(chǔ)

總之，通過記錄靜息時BP和CBF的自發(fā)波動或者通過動作誘發(fā)波動[通常用經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）測定的腦血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV）代表CBF]，TFA可獲取頻率依賴的增益和相位評估，并根據(jù)一致性函數(shù)評估這些數(shù)據(jù)的可靠性。盡管理論可行，但實踐中TFA參數(shù)和設(shè)置的范圍很大，導(dǎo)致文獻中TFA分析動態(tài)CA的結(jié)果范圍也很大，嚴重限制了不同研究之間的比較，阻礙了該方法的臨床應(yīng)用，例如，缺乏標準化的主要后果之一是很難明確界定正常與受損的自動調(diào)節(jié)。

因此，白皮書旨在完善和標準化動態(tài)CA研究中TFA的參數(shù)和設(shè)置。本白皮書始于但不局限于腦血流自動調(diào)節(jié)研究網(wǎng)絡(luò)（CARNetwww.car-net.org）。被推薦的建議來自于不同的研究團隊，他們分別獨立完成了工作，以提高改進TFA測量和分析技術(shù)方法的證據(jù)水平。本報告推薦的關(guān)于人類TFA最合適的評估方法的一系列建議是建立在回顧及批判近期生理和模型研究的基礎(chǔ)之上的。這僅僅是實施改進方法的第一步，不應(yīng)該被視為阻礙繼續(xù)改進參數(shù)設(shè)置或方法的“約束衣”。可以想象，這些推薦將使檢測結(jié)果更穩(wěn)定、更可靠，并盡快推動該研究結(jié)果的臨床轉(zhuǎn)化。

最后，特別強調(diào)，白皮書選擇了TFA，并不意味著TFA就是現(xiàn)有檢測CA的最佳方法。

2 方法學

對與本報告主題相關(guān)的TFA文獻進行了系統(tǒng)回顧。先前發(fā)表的文獻（包括有詳細的搜索策略和研究納入標準）顯示，TFA所采用的信號處理方法、實驗室條件和研究流程有很大差異。與此倡議相關(guān)的是近期由腦血流自動調(diào)節(jié)研究網(wǎng)絡(luò)所發(fā)起并進行的多中心研究所生成的報告，其構(gòu)成是基于不同的研究中心以各自的TFA設(shè)置（濾波、頻率范圍、取樣窗、分段等）對記錄了健康患者的BP及TCD的單獨的、聯(lián)合數(shù)據(jù)庫所進行的分析。該研究揭示了TFA設(shè)置不同對最終的分析結(jié)果的影響。

我們努力讓以下每一個推薦均能提供出引文證據(jù)。TFA所依賴的完善的數(shù)學框架是線性系統(tǒng)分析的一部分，多數(shù)情況下，這是后文推薦選擇參數(shù)和設(shè)施的主要理由。然而，白皮書中仍有一些方法學不太明確，需要更多的證據(jù)。

采用TFA檢測CA的主題包括5個部分：實驗流程、數(shù)據(jù)準備和預(yù)處理、TFA方法、TFA參數(shù)提取以及報告TFA結(jié)果。

3 白皮書推薦

3.1 實驗流程

白皮書的主要目的是標準化TFA流程。要得到穩(wěn)定、可靠的結(jié)果，必須對數(shù)據(jù)獲取和檢測方案制定準則，包括可影響CA的環(huán)境條件、體位、檢測技術(shù)和生理協(xié)變量等。

推薦1

檢測需要在一個空調(diào)的環(huán)境中，理想溫度是22～24 ℃。檢查前至少4 h避免飲用含咖啡因的飲料、巧克力和難消化食物，還須在檢查前至少12 h避免運動和攝入酒精。保健品和各種藥物也可以影響TFA，需要根據(jù)實驗?zāi)康淖们榭紤]。如果檢測靜息狀態(tài)下的CA（基線），應(yīng)該盡量避免視覺或者聽覺刺激（不能有人員進出干擾）。但如果CA分析只是包括神經(jīng)血管耦聯(lián)在內(nèi)的分析的一部分，則應(yīng)在可控制條件下給予感覺刺激。充分告知受試者檢測流程，尤其是焦慮癥者，有助于減少恐懼和焦慮。應(yīng)該記錄呼氣末CO2，確保檢測過程中呼吸維持穩(wěn)定（避免過度通氣或者通氣不足），因為即使CO2微小的變化也能影響CBF。由于CA存在晝夜生物節(jié)律變化，故推薦在相似時間段檢測，以保證檢測的可重復(fù)性。對于組間研究，評估時間應(yīng)統(tǒng)一規(guī)定。而對顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）增高患者，檢測時應(yīng)注意平均ICP；盡管已經(jīng)有其他方法評估腦灌注壓，但將腦灌注壓用作TFA輸入信號進行分析，還有待進一步的研究。

為了檢查靜息狀態(tài)或基線水平的CA，受試者應(yīng)休息15 min后，在仰臥位或下肢未交叉的坐位測量BP和CBFV。應(yīng)該明確記錄所有檢查體位（如頭高30°的仰臥位）。

針對可控條件少的情況，如重癥監(jiān)護室的患者，則不能遵照上述推薦，應(yīng)將此作為局限性，并討論對結(jié)果的影響。

證據(jù)：TFA的基本前提之一是數(shù)據(jù)的平穩(wěn)性。嚴謹?shù)难芯啃枰€(wěn)定的生理條件，并盡量控制CBF和CA的混雜因素和共同變量。老年心力衰竭患者檢測前至少仰臥位休息12 min以穩(wěn)定BP、心率和心搏量；而高血壓患者檢測前應(yīng)坐位休息15 min以穩(wěn)定血壓。

推薦2

大多數(shù)研究動態(tài)CA的TFA是應(yīng)用手指動脈的動脈容積夾記錄持續(xù)的無創(chuàng)性BP測定，以及應(yīng)用TCD記錄CBFV作為CBF的替代指標。還有其他許多方法可以替代記錄上述變量，不在本文討論范疇。但必須說明當檢測方法不同時，例如用TCD或者近紅外光譜法評估CBF，增益、相位和一致性的評估會有很大差異。而且，設(shè)備會有信號輸出延遲，例如Finapres（Finapres醫(yī)療設(shè)備，阿姆斯特丹）對重建肱動脈BP信號有固定輸出延遲1 s，而CO2分析儀（capnography設(shè)備）信號延遲時間取決于使用管子的長度等。因此，有必要知曉此延遲，并在同步化BP和CBFV（和其他參數(shù)）信號時給予考慮。

鑒于PaCO2嚴重影響動態(tài)CA和BP，測量BP和CBFV時要同時納入PaCO2。常采用近紅外CO2分析儀或質(zhì)譜法記錄呼氣末CO2。在分析TFA結(jié)果時，應(yīng)記錄和重視任何明顯的PaCO2波動（＞1 mmHg）。如果有ICP監(jiān)測（如重癥監(jiān)護病房），還應(yīng)在分析動態(tài)CA時記錄ICP水平，畢竟顱內(nèi)高壓可損害CA。

證據(jù)：TFA分析需要連續(xù)記錄數(shù)據(jù)。不能控制的生理學變量如PaCO2及ICP，應(yīng)該被記錄，并在結(jié)果分析中考慮其變化性。

推薦3

TFA研究要求至少持續(xù)記錄5 min BP和CBFV自發(fā)波動的、生理條件穩(wěn)定的、不間斷的高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，以保證得到傳遞函數(shù)參數(shù)的穩(wěn)健數(shù)值及改善后文中詳細介紹的頻率分辨率。某些生理實驗如高碳酸血癥，為了獲取穩(wěn)定的生理條件，需要記錄更長時間，最少持續(xù)5 min。

證據(jù)：后文推薦11和推薦12的技術(shù)規(guī)格的前提是需要數(shù)據(jù)至少連續(xù)記錄5 min。

3.2 數(shù)據(jù)準備與預(yù)處理

關(guān)于采樣頻率。文獻還顯示了各種范圍的采樣頻率，即連續(xù)的輸入信號在1 s內(nèi)被采樣記錄了多少次。注意不要與后文描述的插補每搏心跳數(shù)據(jù)時所使用的“再-采樣率”發(fā)生混淆。

推薦4

將BP和CBFV連續(xù)信號進行模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換時，推薦的最小采樣頻率為50 Hz，接下來是合適的抗混疊濾波，典型的低通頻率截止值為20 Hz。

證據(jù)：Nyquist定律規(guī)定，采樣頻率至少是采集信號最大頻率的雙倍。眾所周知，對于心血管數(shù)據(jù)，有意義的功率其頻率不會超過20 Hz，因此，符合Nyquist定律的采樣頻率至少是50 Hz。然而，在工程實踐中，若是考慮到設(shè)備及數(shù)據(jù)儲存的可行性，通常會優(yōu)選設(shè)置比Nyquist頻率高4～5倍。

圖2 健康成人的血壓和腦血流速度的代表性數(shù)據(jù)

關(guān)于波形與每搏的數(shù)據(jù)。TFA文獻顯示，BP和CBFV的時間信號采用了兩種格式：①記錄BP和CBFV信號的原始波形；②每搏心跳數(shù)據(jù)（如每搏心跳時的平均BP和平均CBFV）。Brian M. Deegan等比較了采用完整波形時間信號與每搏心跳數(shù)據(jù)之間的TFA結(jié)果，發(fā)現(xiàn)無偽跡數(shù)據(jù)時，兩種方法相關(guān)性很好；而有偽跡的數(shù)據(jù)，完整波形分析更容易受到干擾，例如Finapres BP設(shè)備的“physiocals”功能，會造成缺失BP數(shù)據(jù)的短片段。

推薦5

目前大多數(shù)研究采用每搏心跳數(shù)據(jù)分析TFA，可實現(xiàn)標準化，所以推薦用于未來的研究。而且，每搏心跳數(shù)據(jù)的重要優(yōu)勢是，相比完整波形分析，對于BP或TCD數(shù)據(jù)短片段的缺失不敏感。推薦的最常用方法是將BP舒張值的時間作為每個心動周期的起、終點，根據(jù)波形積分（曲線下面積）得出每個心動周期的平均BP和平均CBFV。建議目視檢查原始信號，以核實該方法可在心動周期正確獲得BP和CBFV波形。

證據(jù)：Brian M. Deegan等直接比較了完整波形與每搏心跳數(shù)據(jù)分析，及缺失數(shù)據(jù)是如何影響這兩種方法的。

推薦6

數(shù)據(jù)分析之前，均應(yīng)目視檢查信號（最好是檢查原始的及每搏心跳的平均信號），以確保數(shù)據(jù)無過多噪音及偽跡（圖2）。應(yīng)刪除短時程的強偽跡（多達3次心跳），并由線性插值取代。當偽跡過多、持續(xù)時間較長時，直接從分析中刪除此數(shù)據(jù)片段。散發(fā)的異位搏動數(shù)據(jù)可被納入分析。

證據(jù)：Brian M. Deegan等證實，短時異位搏動片段數(shù)據(jù)的插值（或如生理因素所致數(shù)據(jù)丟失）并不會影響TFA檢測參數(shù)。目前還不清楚通過插值能去除的異位搏動的最大次數(shù)；但Brian M. Deegan等認為0.03～0.07 Hz頻段的缺失＜10 s時可以接受，而0.07～0.5 Hz頻段每50 s缺失5 s則導(dǎo)致結(jié)果不可靠。

關(guān)于插值法。TFA設(shè)定等距的數(shù)據(jù)點。通過在一組已知的離散數(shù)據(jù)點范圍內(nèi)構(gòu)建出新的數(shù)據(jù)點，插值法可用于創(chuàng)建等距時間間隔（僅在每搏心跳數(shù)據(jù)）。可用不同類型的插值，如線性和仿樣插值法，但已證實此選擇不會明顯影響TFA檢測。

推薦7

為了各中心流程標準化，推薦采用仿樣插值（三階多項式）計算每個心動周期時間系列的平均BP和平均CBFV。對于從每一心動周期（每搏心跳數(shù)據(jù)）獲取的BP和CBFV均值，在插值后最小再采樣頻率應(yīng)為4 Hz（為了得到一個規(guī)格統(tǒng)一的時間軸）。此過程見圖3。

證據(jù)：將不同類型的每搏心跳插值進行比較，無差異。該推薦旨在進一步推進標準化及心率快時避免結(jié)果偏差。

關(guān)于去趨勢。去趨勢通過去除數(shù)據(jù)中任何線性或非線性趨勢，降低了低頻功率的數(shù)量。Meel-van den Abeelen等證實，采用何種類型的去趨勢（包括無去趨勢、線性趨勢的去除和3階多項式去趨勢）并不影響TFA結(jié)果，但是，這個結(jié)果是在由計算機生成（合成）的輸入輸出信號呈絕對線性相關(guān)且無任何雜訊的數(shù)據(jù)中得出的。這或許可以解釋為什么在合成信號中沒有看到去趨勢的利與弊，卻在測量的人類受試者的信號中可能會看到。應(yīng)該對加了噪音及信號漂移的合成信號做進一步的研究，以確認上述觀察結(jié)果。盡管如此，去趨勢去除的將是低于0.01 Hz的極低頻趨勢。我們推薦，將低于該范圍的頻率從TFA分析中排除（見推薦13），這解釋了為什么去趨勢不會對結(jié)果造成明顯的影響。

推薦8

為了使各中心的分析程序一致，我們建議對未去趨勢亦未高通濾波的數(shù)據(jù)進行分析。但TFA分析之前應(yīng)該先去除平均值并將其值保留以備進一步分析用，例如正態(tài)化（見推薦15）。

證據(jù)：沒有足夠的證據(jù)證明去除信息（通過去趨勢）在臨床應(yīng)用中具有潛在診斷或預(yù)后價值。但需要注意的是，刪除平均值時需最小化頻譜漏。

圖3 每個心跳周期內(nèi)的每搏血壓或腦血流速度平均值計算及其后續(xù)的插值與重采樣過程

推薦8的說明：如果數(shù)據(jù)的變化趨勢大，這提示數(shù)據(jù)本身存在質(zhì)量問題（如無創(chuàng)BP信號中的漂移或者有創(chuàng)導(dǎo)管BP信號的衰減），或者數(shù)據(jù)采集時的生理狀態(tài)不穩(wěn)定，如高碳酸血癥或者低碳酸血癥。無論哪種情況，最好去掉這些數(shù)據(jù)?；蛘?，在作者判定出其數(shù)據(jù)中存在一個他們認為可能影響頻譜分析的極低頻趨勢時，去趨勢的作用尚待進一步論證，并判定如何處理此趨勢。

關(guān)于濾波。濾波是用來濾掉不被關(guān)注的頻率，如極高頻或極低頻。文獻中只有少數(shù)（11%）的研究用過各種類型的濾波。濾波對TFA結(jié)果的影響尚未明確。

推薦9

不推薦TFA分析之前對數(shù)據(jù)進行低通或高通濾波。

證據(jù)：沒有證據(jù)表明哪一種類型的濾波是合理的，該推薦旨在推進流程的標準化。

推薦9的說明：在TFA過程中，獲取每搏心跳均值的步驟相當于低通“濾波”，允許并推薦采用此步驟（見推薦5）。

3.3 傳遞函數(shù)分析的方法

TFA常用快速傅里葉轉(zhuǎn)換（fast Fourier transform，F(xiàn)FT）計算，以獲取自相關(guān)和互相關(guān)頻譜。單一數(shù)據(jù)窗的頻譜分析得到的變異系數(shù)（標準差/平均值）呈散點分布，約等于1。為了提高頻譜分析的精確度，需要進行平均化或平滑化處理，常用Welch方法將完整的數(shù)據(jù)分割為單獨的片段或窗長以獲得平均的自相關(guān)及互相關(guān)頻譜。除了分割信號外，在頻域中還可以用移動平均濾波器對頻譜進行平滑化處理。由于存在頻譜漏現(xiàn)象，在FFT計算前，時域中的每段數(shù)據(jù)必須應(yīng)用錐形窗（推薦10）。

關(guān)于選擇最佳參數(shù)設(shè)置。關(guān)于TFA近期的系統(tǒng)性綜述顯示，TFA采用的信號處理方法多樣。文獻中采用的設(shè)置及參數(shù)各不相同，如數(shù)據(jù)的類型（原始數(shù)據(jù)或每搏平均值）、采樣頻率、插值、去趨勢、正態(tài)化、濾波以及估算功率頻譜密度時采用的取樣窗的長度和類型、數(shù)據(jù)片段的數(shù)量和重疊幅度等。推薦的參數(shù)見下文和表2。應(yīng)保證TFA設(shè)置的精確，因為已經(jīng)證實，設(shè)置上小的差異卻可導(dǎo)致TFA結(jié)果很大的差異，使結(jié)果無法比較。

關(guān)于防漏窗。數(shù)據(jù)片段需要窗函數(shù)處理，以盡量減少一種特殊類型的失真-頻譜漏。各種形狀的防漏窗，如Hanning、Hamming和Tukey窗已經(jīng)被應(yīng)用。近期一項多中心研究對不同中心的TFA方法學進行了比較，發(fā)現(xiàn)采用Hamming或Hanning防漏窗的分析結(jié)果并無顯著差異；但Tukey窗在極低頻頻段（0.01～0.07 Hz）的增益和相位失真。然而，這個結(jié)論是基于無偽跡的模擬信號，對CA研究中記錄的真實信號有何影響尚未評估。

推薦10

為了最小化出現(xiàn)頻譜漏，推薦Hanning窗函數(shù)。

證據(jù)：為了最小化頻譜失真，F(xiàn)FT分析之前需要應(yīng)用Welch算法的窗函數(shù)處理數(shù)據(jù)。無足夠證據(jù)顯示Hamming及Hanning防漏窗分析之間存在結(jié)果的差異。但為了標準化，推薦選擇Hanning取樣窗。

關(guān)于取樣窗的長度。窗內(nèi)數(shù)據(jù)點數(shù)量與采樣頻率共同決定了以秒為單位的窗長，而這將決定傳遞函數(shù)評估的頻率分辨率（△f=1/T，其中△f是頻率分辨率、單位赫茲，T是窗的持續(xù)時間、單位秒）。經(jīng)模擬顯示，窗長＜75 s的結(jié)果與預(yù)期值偏差較大，特別是在極低頻段范圍內(nèi)。

推薦11

為了保證頻率分辨率，推薦窗長至少100 s。使用Welch算法時，當可用數(shù)據(jù)的長度超過5 min時，最好增加窗的數(shù)量，而非增加窗長。

證據(jù)：不適用。在選擇用來平均一致性、增益和相位的頻帶時，較高的頻率分辨率可以提供更大靈活性。

關(guān)于數(shù)據(jù)段的數(shù)目和疊加。如前所述，文獻中計算自相關(guān)和互相關(guān)頻譜的主要技術(shù)是采用（快速）傅立葉轉(zhuǎn)換結(jié)合Welch方法，以改進統(tǒng)計的可靠性。此涉及將分離的數(shù)據(jù)片段頻譜進行平均，并通過各種不同程度的疊加進行重疊以最大程度平滑化。文獻報道，分別用25%、50%和75%的疊加度百分比進行疊加并不會影響TFA結(jié)果，最常用的疊加度是50%。

推薦12

推薦在Welch算法協(xié)作下，對重疊數(shù)據(jù)片段采用50%疊加。結(jié)合此推薦，整個數(shù)據(jù)記錄的最小時限至少5 min和窗長＞100 s，意味著采用Welch方法需要結(jié)合至少5個獨立的數(shù)據(jù)段。當記錄時間超過5 min時，不應(yīng)該增加取樣窗長，而是應(yīng)該增加窗的數(shù)量。為了充分利用可用數(shù)據(jù)的全部長度，推薦將窗的重疊度調(diào)整為50%左右。

證據(jù)：尚無足夠證據(jù)判定采用特定程度的疊加。相較于未選擇疊加的情況，推薦旨在改進標準化和改進檢測值的統(tǒng)計穩(wěn)健度。

關(guān)于頻譜平滑化。采用FFT分析自相關(guān)與互相關(guān)譜后，在頻域中通過一個移動的平均濾波器平滑化頻譜，提高其可靠性，尤其是一致性函數(shù)的可靠性，具體將在后面討論。

推薦13

自相關(guān)和互相關(guān)譜應(yīng)該用一個系數(shù)為[1/4，1/2，1/4]的三角形移動的平均窗平滑化處理。

證據(jù)：頻譜平滑化提高了TFA參數(shù)的可靠性，并降低了具有統(tǒng)計意義的一致性的閾值（見推薦14）。為改進標準化，推薦使用一個三角形的三點窗口。

關(guān)于一致性函數(shù)。如在引言中所述，假定BP-CBFV線性相關(guān)時，評估一致性函數(shù)對實現(xiàn)每個頻率的增益和相位值是否有效是至關(guān)重要的。最簡單的方法是檢查一致性的值是否高于某個閾值，通常采用無效假設(shè)為輸入與輸出無關(guān)的，即理論上一致性為0的95%可信區(qū)間（即5%的臨界值）。注意，有些文獻將一致性定義為“幅值取平方的一致性”。判斷一致性的最小值應(yīng)該是多少才能視作與0顯著不同時必須考慮的一個因素是在計算中用獨立觀察次數(shù)，這常被定義為自由度（degrees of freedom，DF）。類似于相關(guān)系數(shù)（correlation coefficient，r），用于說明在這種情況下DF是怎樣起作用的。例如，如果僅觀察10次計算出r=0.3，這代表與0無顯著差異（P＞0.05）；而若是觀察30次得出相同的r值，則差異有顯著性（P＜0.05）。這個原則同樣適用于一致性，但這種情況下，DF的確定需要結(jié)合TFA參數(shù)設(shè)置（表1和2）。由于頻譜的計算是由正弦系數(shù)和余弦系數(shù)的平方項求和，其應(yīng)符合DF=2的卡方分布。傅立葉分解的一個重要特性是，不同頻率對應(yīng)的正弦系數(shù)和余弦系數(shù)在統(tǒng)計學上是獨立的。這意味著，如果求兩個相鄰諧波的頻譜的均值，DF數(shù)將增到4，并依此類推。雖然已經(jīng)提出了評估一致性臨界值的方程，但更實用的數(shù)值是源于采用了蒙特卡洛模擬法的一組特定參數(shù)，見表2推薦。應(yīng)用這些參數(shù)，表1給出了Welch算法中不同的數(shù)據(jù)段（“窗”）下的一致性函數(shù)的臨界值，圖4給出了窗數(shù)與一致性函數(shù)臨界值的關(guān)系。如表所示，如果僅采用3個窗數(shù)，則5%的臨界值將是0.51，接近于大多數(shù)研究者所采用的正常值γ2min（f）=0.5。但增加窗數(shù)，臨界值會明顯降低，例如，9個窗時會減少至0.20。這個例子說明了DF是怎樣影響具有統(tǒng)計學意義的一致性函數(shù)閾值，以及為什么不能用單一的、一刀切的閾值，如之前已被廣泛采用的γ2min（f）=0.5。當一致性函數(shù)的值低時，經(jīng)常提示要舍棄增益和相位值，所以應(yīng)嚴格計算閾值，以避免漏掉可用的數(shù)據(jù)或納入不可靠的數(shù)據(jù)。而且，尤其要注意，當極低頻（＜0.05 Hz）時，BP與CBFV非線性關(guān)系，由于腦血管阻力變化相對較大，即使符合一致性的臨界值，此頻率范圍內(nèi)也無法用此方法。例如，在自發(fā)波動與通過重復(fù)蹲-站動作強化波動的TFA分析結(jié)果比較試驗中，已經(jīng)證實了上述現(xiàn)象。如預(yù)期一致，與自發(fā)波動相比，強化波動的頻譜功率更高，極低頻的一致性函數(shù)會增加。值得注意的是，自發(fā)波動時低值的一致性函數(shù)獲取的增益和相位值與高值的一致性函數(shù)獲取的增益和相位具有可比性。

表1 推薦的傳遞函數(shù)分析設(shè)置及其對應(yīng)的一致性臨界值

表2 標準化TFA參數(shù)設(shè)置的建議

推薦14

用于刪除數(shù)據(jù)的一致性的閾值（或截止值）的定義必須用具有統(tǒng)計學意義的一致性函數(shù)作為指導(dǎo)。統(tǒng)計計算必須考慮到具體實施的自由度的數(shù)量，這取決于窗的數(shù)量、重疊、頻譜的平滑化和窗的其他設(shè)置（圖4）。推薦：如果一致性在所有頻帶中都低（無統(tǒng)計學意義），則該記錄不被納入分析，因為數(shù)據(jù)質(zhì)量差，預(yù)期結(jié)果將不可靠。計算不同頻帶的平均相位和增益時（見推薦17），應(yīng)該將頻帶中那些一致性不超過該頻率的臨界值的頻率點從平均值中刪除。表1提供了以窗數(shù)為函數(shù)的一致性可信區(qū)間。這些值適用于單個諧波（頻帶內(nèi)的單個頻率點）。在整個頻帶內(nèi)的平均諧波將降低表中的數(shù)值。

證據(jù)：理論分析和使用替代數(shù)據(jù)的模擬均證實，一致性的分布取決于對頻譜自由度數(shù)量的評估（圖4和表1）。

圖4 在3～15個窗內(nèi)，顯著水平為α=0.01、0.05和0.1時評估一致性的臨界值

3.4 從TFA提取參數(shù)

關(guān)于計量單位。一致性函數(shù)無單位。關(guān)于相位的單位，有的文獻用弧度，有的文獻用角度數(shù)，大約各占一半，但兩者可以直接換算（α0是指度數(shù)，αrad是指弧度）。然而，關(guān)于增益的單位的選擇，其影響尚未明確。正常靜息狀態(tài)時CBFV和BP的自發(fā)波動常低于基線均值的10%。實踐證明，計算FFT時刪除平均值比較好（將在下文討論報告）。因為聲波的入射角度未知，不同個體間入射角存在差異，尤其是個體間血管直徑的差異（對CBFV的影響最大），導(dǎo)致用CBFV的絕對值進行比較受限。對于CBFV以百分比變化表示其均值存在很大爭議，但可降低受試個體間CBFV幅度與增益的變異性?，F(xiàn)有選擇是應(yīng)用絕對值及相對值表達這兩個變量，對應(yīng)單位為cm/（s·mm Hg），%/mm Hg，%/%或者cm/（s·%）。文獻顯示，比較常用的是前3個，第4個不常用。理想情況是，任何條件下，增益的單位均有最大的敏感性和特異性，但遺憾的是，至今無研究能夠回答這個問題。有人反對統(tǒng)一BP值（用%表示變化程度），舉例說明，當BP改變10%時，對平均BP基線值為90 mm Hg與150 mm Hg的個體的生理影響則完全不同。

推薦15

TFA得出的增益可用絕對值[cm/（s·mm Hg）]和百分比（%/mm Hg）表示。

證據(jù)：在缺少增益的研究中，比較兩個不同的單位通常換算成增益-頻率反應(yīng)，而多中心間比較時為方便交流，所有研究中增益的單位均用絕對值[cm/（s·mm Hg）]和百分比（%/mm Hg）。

關(guān)于相位環(huán)繞。相位評估需要計算復(fù)數(shù)傳遞函數(shù)的實部對虛部比值的反正切（tg-1）。遺憾的是，反正切的計算無法對介于π至2π弧度間的相位值與其相對應(yīng)的負角度做出鑒別。當對一組受試者或是數(shù)個頻率的相位取平均時，若是相位值有正、負值摻雜，則無法判定相位，則此相位未定，通常稱為相位環(huán)繞，可能導(dǎo)致結(jié)果嚴重失真。圖5列舉了相位環(huán)繞。

推薦16

每個受試者完整相位頻率反應(yīng)需要通過目視檢查“環(huán)繞”發(fā)生情況（圖5）。當負值的相位出現(xiàn)在頻率＜0.1 Hz時，應(yīng)該從極低頻和低頻頻帶中刪除這些平均；而較小的負值的相位預(yù)期出現(xiàn)在頻率＞0.1 Hz時，計算高頻頻帶的平均時則不需刪除。

證據(jù)：若負值相位源于極低頻或低頻頻帶中的相位環(huán)繞，則該組受試者的相位平均值估值將因為對正值與負值取平均而失真。

3.5 報告TFA結(jié)果

TFA精確設(shè)置后，以標準化模式報告TFA結(jié)果很重要。

早期系統(tǒng)性綜述中顯示，TFA結(jié)果呈現(xiàn)方法多樣?？偟膩碚f，這些研究報告了特定頻段的增益、相位、一致性的均值。既往最常應(yīng)用的頻帶：極低頻0.02～0.07 Hz、低頻0.07～0.2 Hz、高頻0.2～0.5 Hz。然而，在不同的患者中和（或）在不同生理條件下檢測CA受損的敏感性和特異性的證據(jù)缺乏。而且，一些中心應(yīng)用不同方法，如通過加權(quán)值（如用一致性函數(shù)的截止值），算出跨頻帶的均值，但在文中總是未被備注。

推薦17

圖5 頻率＜0.1 Hz時相位環(huán)繞的發(fā)生

在報告T FA結(jié)果時，重要的是呈現(xiàn)0.02～0.5 Hz頻帶范圍內(nèi)所有頻率對應(yīng)的一致性、增益和相位在每一個頻帶內(nèi)的均值和標準差。理想情況下，還應(yīng)該提供每個頻率內(nèi)CBFV和BP的功率譜密度分布。在有新證據(jù)之前，統(tǒng)計分析應(yīng)以極低頻（0.02～0.07 Hz）、低頻（0.07～0.2 Hz）和高頻（0.2～0.5 Hz）的平均值為基礎(chǔ)。此外，還應(yīng)報告BP和CBFV的均值及其記錄自身的變異度。具體的計算均值的方法，例如頻帶內(nèi)個體值的加權(quán)，應(yīng)單獨備注，且必須清楚報告使用的方法。

證據(jù)：尚無足夠證據(jù)判定選擇特定頻帶的一致性函數(shù)、增益和相位的均值。該推薦旨在提高標準化。低于0.02 Hz頻率時BP和CBF之間的相位和增益值不可靠，所以截止頻率的下限選0.02 Hz。如果研究者們提供的數(shù)據(jù)具有高的頻譜分辨率且數(shù)據(jù)長超過5 min，并且有信心可以評估較低頻（低到0.008 Hz）的數(shù)據(jù)，則這些可作為附加分析，但必須提供上述頻帶內(nèi)的具體數(shù)據(jù)，以便多中心比較。

3.6 應(yīng)用

將指南轉(zhuǎn)化至日常臨床工作和研究仍具有挑戰(zhàn)性。該白皮書的主要目的是提高研究成果的可重復(fù)性及實現(xiàn)應(yīng)用。表2概況了上述TFA量化CA所推薦的條目。

作為應(yīng)用的第一步，我們鼓勵研究人員將他們的做法與白皮書中推薦的設(shè)置進行比較。雖然一些研究人員為了不采納推薦的設(shè)置，還進行了激烈的爭論，我們?nèi)詮娏医ㄗh所有的同行都呈現(xiàn)應(yīng)用推薦設(shè)置后的結(jié)果（即使僅僅是作為附加的結(jié)果），以便將不同的研究及不同的中心之間進行比較。對“標準”設(shè)置有異議應(yīng)該提出來，有助于將來修訂白皮書。被推薦的設(shè)置并不代表是“最好的”（無論采用何種標準），而且需要強調(diào)的是，推薦的一些設(shè)置的支持證據(jù)仍然不足，但標準化的應(yīng)用大大改善了多中心之間持續(xù)存在的巨大分歧。

3.7 數(shù)據(jù)庫校準

研究人員可能希望驗證他們的軟件及設(shè)置是否能正常工作；而對于醫(yī)療設(shè)備，定期校準是很好的質(zhì)控檢查方式。因此，我們決定提供一個特定的“測試數(shù)據(jù)庫”，是已經(jīng)得知其TFA詳細結(jié)果的BP和CBFV記錄的數(shù)據(jù)庫。表3提供了這些TFA結(jié)果。研究者可以從腦血流自動調(diào)節(jié)研究網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)站下載數(shù)據(jù)（http：//www.carnet.org/content/resources），分析數(shù)據(jù)，并與表3提供的校準結(jié)果進行比較。當更改軟件或設(shè)置后，軟件升級或采用同行的新方法后，此數(shù)據(jù)庫可用于檢查結(jié)果的精確性。

4 討論

該白皮書為應(yīng)用TFA定量分析包括BP及CBFV信號的動態(tài)CA提供了推薦。

對白皮書的迫切需求是緣于TFA檢測中信號處理方法在國際交流中存在很大差異。除了腦血流自動調(diào)節(jié)研究網(wǎng)絡(luò)所發(fā)起的多中心研究曾經(jīng)調(diào)查一些參數(shù)設(shè)置對TFA結(jié)果影響作用之外，僅僅少數(shù)的研究公開發(fā)表了不同TFA設(shè)置的影響作用。因此，仍存在諸多不確定性，尚待更多研究明確。未來的研究將利用現(xiàn)有的工作基礎(chǔ)，進一步優(yōu)化白皮書的推薦。

表3 CARNet數(shù)據(jù)庫的參數(shù)結(jié)果的參考值

概述未來可能最有研究價值的方向，具體如下：

①更多地研究探討不同設(shè)置對TFA的影響，如數(shù)據(jù)選擇、數(shù)據(jù)記錄最佳的持續(xù)時間、正態(tài)化、窗長及濾波。

②提倡應(yīng)用國際標準方案獲得有效的CBFV信號，保證信號質(zhì)量，以降低TFA結(jié)果的變異性，便于不同研究之間進行比較。

③研究確定特殊人群如兒童、老人及特殊疾病患者的參考值及診斷價值。

④基于TFA結(jié)果，明確其標準化的決策標準。

⑤應(yīng)該更關(guān)注實驗方案或者臨床方案，包括調(diào)查“休息”狀態(tài)是否是最好的研究狀態(tài)，如果是，評估哪個體位（仰臥位/坐位）及生理性誘發(fā)動作可以增強血流動力學的波動。

⑥其他的分析技術(shù)也可以進行相似的研究，如時域相關(guān)系數(shù)分析、非線性多模血流分析以及應(yīng)用volterra核心的laguerre擴展或主要動態(tài)模式的動態(tài)非線性分析，并對其判斷CA受損的能力進行方法學的比較。

⑦與TFA相比，其他的分析技術(shù)（見上文⑥）可為CA參數(shù)提供較高的時間分辨率，將有利于進一步調(diào)查CA的非穩(wěn)態(tài)屬性。

⑧應(yīng)研討PaCO2對CA整個過程的動態(tài)影響，并納入CA的分析中。

⑨應(yīng)關(guān)注ICP對TFA參數(shù)的影響，包括一致性函數(shù)，ICP的平均值（如顱內(nèi)高壓時）及波動的振幅。

⑩應(yīng)接受并理解CA不是腦灌注調(diào)控的唯一機制。我們需要知曉其如何與CBF調(diào)節(jié)的其他機制如神經(jīng)血管耦聯(lián)、CO2反應(yīng)性及其調(diào)控BP（如動脈的壓力感受性反射）、心率和呼吸的機制相互作用。

最后，我們強調(diào)，這些推薦并非支持TFA是量化分析CA“最好”的方法。TFA最主要的局限性之一是其假設(shè)BP與CBFV為線性關(guān)系，而一般情況下，CA更多地被認為是一種非線性現(xiàn)象。其他方法，如非線性的方法，可以提供更可靠或更敏感評估CA的方法，但在一直缺少評估動態(tài)CA的金標準的狀況下，需要明確的標準和更多的多中心研究才能得出穩(wěn)定的結(jié)論。同時，該白皮書建立標準化的目的是為各研究之間進行有意義的比較，包括尋找更好的CA分析方法。

資金：研究得到以下資助：Internationale Stichting Alzheimer Onderzoek（ISAO）grant # 05516 to Jurgen AHR Claassen，Netherlands Heart Foundation grant# 2008B113 to Jurgen AHR Claassen;Marina ten Damme grant to Aisha SS Meel-van den Abeelen; EPSRC（UK）-projects EP/K036157/1，EP/G010420/1，EP/K036181/1 to Ronney B Panerai and David M Simpson.

利益聲明：作者們無利益糾紛。

作者的貢獻：Jurgen AHR Claassen完成了初稿、修改稿及終稿，協(xié)調(diào)寫作、收集討論資料，進行了研究，生成了本文的研究背景。Aisha SS Meel-van den Abeelen完成了初稿，修改了終稿，收集了該領(lǐng)域以前的文獻，進行了研究，生成了本文的研究背景。David M Simpson完成及修改了本文的一部分，提供了分析和在線數(shù)據(jù)計算和一致性的表格，并完成了本文的研究背景。Ronney B Panerai完成了論文的一部分，對整個文本進行了編輯及修改，與Jurgen AHR Claassen共同完成了對早期版本的同行評審和建議，積極參與完成了本文的研究背景。

參考文獻：請見原文。

附錄：同行評審及建議的聯(lián)合簽名的專家名單

比利時：

? Alexander Caicedo Dorado，Department of Electrical Engineering-ESAT，SCD-SISTA and iMinds Future Health Department，Leuven（Research Foundation Flanders postdoctoral fellow）.

加拿大：

? Georgios D Mitsis，Department of Bioengineering，McGill University，Montreal QC，Canada. Patrice Brassard，Department of Kinesiology，F(xiàn)aculty of Medicine，Universite′ Laval Que′becCanada; Research Center of the Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Que′bec，Que′bec. Philip N Ainslie，School of Health and Exercise Science，University of British Columbia Okanagan，Kelowna，B.C.

意大利：

? Paul Summers，Division of Radiology，Istituto Europeo di Oncologia，Milano.

日本：

? Kenichi Iwasaki，Department of Social Medicine，Division of Hygiene，Nihon University School of Medicine.

立陶宛：

? Arminas Ragauskas，Kaunas University of Technology，Telematics Scientific Laboratory，Kaunas.

新西蘭：

? Yu-Chieh Tzeng，Cardiovascular Systems Laboratory，Centre for Translational Physiology，University of Otago，Wellington.

瑞士：

? Martin Müller，Luzerner Kantonsspital，Zentrum für Neurologie und Neurorehabilitation，Lucerne

臺灣：

? 王政嚴，臺灣中央大學自適應(yīng)數(shù)據(jù)分析研究中心（Cheng-Yen Wang，Research Center for Adaptive Data Analysis，National Central University.）

? 胡漢華，臺北陽明大學神經(jīng)科（Han Hwa Hu，Neurological Department National Yang-Ming University Taipei.）

荷蘭：

? Aisha SS Meel-van den Abeelen，Radboud University Medical Centre，Department of Geriatric Medicine，Nijmegen.

? Erik Gommer，Maastricht University Medical Center，Department of Clinical Neurophysiology，Maastricht.

? John M. Karemaker，Academic Medical Center，Amsterdam，Systems Physiology.

? Jurgen AHR Claassen，Radboud University Medical Centre，Department of Geriatric Medicine，Nijmegen.

? Marcel Aries，Universitair Medisch Centrum Groningen，The Netherlands.

? Johannes J. van Lieshout，Internal Medicine& Clinical Cardiovascular Physiology，Academic Medical Centre，Amsterdam &School of Life Sciences，The Medical School，University of Nottingham.

俄羅斯：

? Vladimir Semenyuti，Laboratory of brain circulation pathology，Russian Polenov Neurosurgical Institute，Saint-Petersburg.

? Vugar Aliev，Laboratory of brain circulation pathology，Russian Polenov Neurosurgical Institute，Saint-Petersburg.

英國：

? David M Simpson，Institute of Sound and Vibration Research，University of Southampton，Southampton;

? John Potter，University of East Anglia，Norwich.

? Peter Smielewski，Xiuyun Liu，and Marek Czosnyka，Academic Neurosurgical Unit，Cambridge University Hospital Trust，Cambridge.

? Ronney B. Panerai，Leicester NIHR Biomedical Research Unit，and Department of Cardiovascular Sciences，University of Leicester，Leicester.

? Stephen Payne，Institute of Biomedical Engineering，Department of Engineering Science，University of Oxford，Oxford.

? Damian Bailey，Neurovascular Research Labaoratory，F(xiàn)aculty of Life Sciences and Education，University of South Wales.

烏拉圭：

? Bernardo Yelicich，Corina Puppo，Emergency Department，Clinics Hospital，Universidad de la República School of Medicine，Montevideo.

美國：

? Dae Shin，Biomedical Simulations Resource，University of Southern California，Los Angeles.

? Caroline A Rickards，Department of Integrative Physiology，University of North Texas Health Science Center，F(xiàn)ort Worth，Texas;

? Jorge Serrador，Rutgers University，New Jersey and Veterans Affairs New Jersey Health Care System，East Orange，New Jersey.

? Rong Zhang，Institute for Exercise and Environmental Medicine，Texas Health Presbyterian Hospital of Dallas and The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas，Dallas，Texas.

? Vasilis Marmarelis，Department of Biomedical Engineering，University of Southern California，Los Angeles.

? Vera Novak，Division of Gerontology，Beth Israel Deaconess Medical Center，Boston.

原文：CLAASSEN J A，MEEL-VAN DEN ABEELEN A S，SIMPSON D M，et al. Transfer function analysis of dynamic cerebral autoregulation：A white paper from the International Cerebral Autoregulation Research Network[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2016，36（4）:665-680. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4821028/