王擁軍

作者單位

100050 北京

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心；國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所；腦血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

1985年，人們發(fā)現(xiàn)牛津大學(xué)（圖1）有著350年歷史的大禮堂出現(xiàn)了嚴(yán)重的安全問題。經(jīng)檢查，大禮堂的20根橫梁已經(jīng)風(fēng)化腐朽，需要立刻更換。由于每一根橫梁都是由巨大的橡木制成的，為了保持大禮堂350年來的歷史風(fēng)貌，要更換必須只能使用橡木。當(dāng)時(shí)，要找到20棵巨大的橡樹已經(jīng)很難了，而即使有可能找到，每一根橡木也許將花費(fèi)至少25萬美元。這令牛津大學(xué)一籌莫展。這時(shí)，學(xué)校園藝所稱，350年前大禮堂建筑師早已考慮到后人可能會(huì)面臨這種困境，當(dāng)年就請(qǐng)園藝工人在學(xué)校的土地上種植了一大批橡樹，如今每一棵橡樹的尺寸都已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了橫梁的需要（圖2）。一名350年前的建筑師，他的墓園早已荒蕪，而他的職責(zé)卻沒有結(jié)束，他所擁有的責(zé)任心和遠(yuǎn)見，讓人肅然起敬。

這個(gè)故事流傳很久，無論是否確有其事，每次想起心中總會(huì)充溢一股莫名的感動(dòng)。運(yùn)籌帷幄，面向未來，做好基礎(chǔ)性工作，為未來和社會(huì)負(fù)責(zé)，這正是今天大力提倡的，尤其是對(duì)于科學(xué)研究。但遺憾的是，為未來負(fù)責(zé)的科學(xué)精神在今天遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，愿意從事沒有任何產(chǎn)出的基礎(chǔ)性工作的人少，科學(xué)研究耐不住寂寞，急功近利，缺乏整體規(guī)劃，破壞性和掠奪性使用研究資源和研究數(shù)據(jù)?？茖W(xué)規(guī)劃支離破碎，數(shù)據(jù)孤島和數(shù)據(jù)煙囪比比皆是。

臨床研究的基礎(chǔ)性工作很多，包括研究隊(duì)列的建立、臨床資源和樣本庫的建立。這些基礎(chǔ)性工作眼前可能沒有什么產(chǎn)出，更難以見到累累碩果，但它們是之后所有研究的基礎(chǔ)，沒有好的隊(duì)列，沒有好的樣本庫，之后的研究難以開展，之后的很多夢想就像空中樓閣。

圖1 牛津大學(xué)

圖2 橡樹林

為了探索人類主要慢病的病因，闡明遺傳和環(huán)境的復(fù)雜互動(dòng)與患病風(fēng)險(xiǎn)，1999年英國提出啟動(dòng)一項(xiàng)最宏大的基礎(chǔ)性研究項(xiàng)目——英國生物樣本庫（UK Biobank）（圖3）。這項(xiàng)研究計(jì)劃在英國全國40～69歲人群中收集50萬份志愿者（占英國總?cè)丝诘?%）的DNA樣本，同時(shí)采集相關(guān)臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)，目的是建成世界上最大的有關(guān)致病或預(yù)防疾病的基因和環(huán)境因子的信息資源庫，探求一些特定基因、生活方式和健康狀況之間的關(guān)系，提高對(duì)一些遺傳類疾病致病基因的理解，包括癌癥、心腦血管病、糖尿病、精神疾病的病因和機(jī)制[1]。

英國生物樣本庫經(jīng)過將近7年的籌備，于2007年4月正式啟動(dòng)（圖4～圖5），由英國衛(wèi)生部、英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)、惠康信托以及蘇格蘭行政院共同投資建設(shè)，投資總額已經(jīng)超過1.15億美元。

這種深謀遠(yuǎn)慮的決斷，20年扎實(shí)的基礎(chǔ)工作，終于結(jié)出今日的勝利之果。最新一期的Nature雜志（圖6）上一共刊登了4篇有關(guān)英國生物銀行的文章，其中有兩篇文章是研究論文，另兩篇?jiǎng)t是新聞報(bào)道與編輯評(píng)論。其關(guān)注度和產(chǎn)出的震撼力可想而知，國際媒體迅速反應(yīng)，預(yù)示著生物醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)新的時(shí)代來臨。

第一篇研究論文講述的是生物銀行的構(gòu)建流程（圖7），研究人員們于2006-2010年收集了50萬人的尿液、唾液、血液等樣本，以及家族病史、生活習(xí)慣等信息。這一前所未有的高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫，讓全球數(shù)千名科學(xué)家得以開展研究，更深入地理解人類疾病[2]。該數(shù)據(jù)庫的另一個(gè)重要特征在于提供了人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）區(qū)的不同基因排列數(shù)據(jù)設(shè)算，眾所周知，HLA區(qū)負(fù)責(zé)許多免疫系統(tǒng)功能，這里的變異在許多疾病中起關(guān)鍵作用，但由于難以直接測量，因此在過去許多遺傳學(xué)研究中都是不可用的。

圖3 英國生物樣本庫的logo

圖4 英國生物樣本庫的存儲(chǔ)場地

圖5 英國生物樣本庫的測量指標(biāo)

圖6 刊登英國生物樣本庫四篇文章的雜志封面

圖7 Nature刊登英國生物樣本庫的第一篇論著

圖8 Nature刊登英國生物樣本庫的第二篇論著

第二篇研究論文正是這些大數(shù)據(jù)帶來的結(jié)果（圖8）。研究人員分析了8400多名志愿者的大腦圖像，并將大腦結(jié)構(gòu)和功能與這些志愿者的遺傳信息進(jìn)行了聯(lián)系[3]?？蒲腥藛T研究了3144種不同大腦結(jié)構(gòu)和功能，在人類基因組中發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)影響大腦的區(qū)域。結(jié)果顯示，編碼組織愈合支架的基因，影響多發(fā)性硬化、卒中和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等腦部疾病。這些支架對(duì)早期白質(zhì)生長和從疾病損害中恢復(fù)過來的能力至關(guān)重要。研究人員首次對(duì)大腦中鐵沉積的遺傳影像標(biāo)志進(jìn)行了繪圖，以尋找帕金森和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)基因（圖9）。另一個(gè)發(fā)現(xiàn)涉及ROBO3對(duì)腦白質(zhì)通路的影響，該基因突變通常意味著一側(cè)大腦與另一側(cè)大腦連接不順，這可能是導(dǎo)致凝視麻痹的原因。研究還精確鎖定了早期大腦發(fā)育障礙和精神健康障礙（如抑郁癥和精神分裂）相關(guān)的基因。

這些令人興奮的成就，只是英國生物樣本庫諸多成就的一個(gè)開端。更大的產(chǎn)出還在路上，更多的成果值得期待，這將會(huì)翻開人類對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的新篇章。當(dāng)我們面對(duì)輝煌成就的同時(shí)，更應(yīng)該思考的是過去生物樣本庫建設(shè)者的智慧、胸懷、腳踏實(shí)地的精神以及對(duì)未來和社會(huì)負(fù)責(zé)任的態(tài)度，這是我們最應(yīng)該得到的收獲。感謝所有為研究付出的無數(shù)個(gè)無名英雄，感恩為研究默默工作的幕后人員。

圖9 英國生物樣本庫的神經(jīng)影像研究