曹雪明 李 江 張 靜 高傳玉 陳 巖 楊宏輝

冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)(collateral circulation, CC)有助于改善冠心病患者心肌活動(dòng)，保護(hù)心功能[1]。所以，研究的形成及影響因素可能會(huì)成為治療冠心病的一個(gè)新的方向。補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRP1)是近年研究較熱的一種因子，其參與了很多慢性病的發(fā)生和發(fā)展[2-3]，但是其表達(dá)與冠心病患者側(cè)支循環(huán)形成以及其可能的機(jī)制研究較少。本研究將不同側(cè)支循環(huán)的冠心病患者作為研究對(duì)象，探討側(cè)支循環(huán)與血漿CTRP1表達(dá)的相關(guān)性，以及其與胰島素抵抗機(jī)制的可能性，期為臨床治療提供必要的參考。

資料與方法

1.研究對(duì)象 選取2016年3月至2017年6月,共82例本院心內(nèi)科住院并進(jìn)行選擇性冠狀動(dòng)脈造影且確診的冠心病患者為研究對(duì)象。其中男性49例，女性33例，年齡(58.68±9.35)歲。同時(shí)留取患者的靜脈血標(biāo)本。對(duì)照組為同時(shí)間段冠狀動(dòng)脈造影排除冠心病的患者37例。男性23例，女性14例，年齡(57.28±11.62)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>80歲者。②嚴(yán)重感染的患者。③嚴(yán)重貧血患者。④既往曾有冠狀動(dòng)脈造影或者冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)史者。⑤肝、腎功能不全者。⑥患有不能耐受手術(shù)的疾病者。所有患者均簽署知情同意書。

2.研究方法 (1)采用Judkin法進(jìn)行選擇性左、右冠狀動(dòng)脈造影，判斷冠狀動(dòng)脈狹窄程度，以管腔內(nèi)徑狹窄≥50%作為冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(2)CC的評(píng)判 經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病的患者，根據(jù)Rentrop分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)級(jí)，評(píng)級(jí)由心內(nèi)科及導(dǎo)管室的3名醫(yī)生共同完成。據(jù)Rentrop分級(jí)將患者分為4級(jí)：0級(jí): 未見側(cè)支循環(huán)血管灌注；1級(jí): 可見側(cè)支循環(huán)血管，但造影劑未達(dá)到被灌注動(dòng)脈的心外膜部分；2級(jí): 可見側(cè)支循環(huán)血管，心外膜動(dòng)脈部分被灌注；3級(jí): 可見側(cè)支血管，心外膜部分被完全灌注。

(3) 冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度評(píng)價(jià) 采用Gensini積分系統(tǒng)進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，狹窄≤25%=1分；25%-<50%狹窄=2分；50%-<75%狹窄=4分；75%-<90%狹窄=8分；90%-<99%狹窄=16分；99%～100%狹窄=32分。病變部位系數(shù) 左主干×5；左前降支近端×2.5；中段×1.5；遠(yuǎn)段×1；第一對(duì)角支×1；第二對(duì)角支×0.5?；匦?近段×2.5；中段×1；鈍緣支×1；后降支×1；后側(cè)支×0.5。右冠狀動(dòng)脈：近段×1；中段×1；遠(yuǎn)段×1；后降支×1。 以上積分與系數(shù)相乘后的和，即為該患者的Gensini總積分。

(4)分組 根據(jù)選擇性冠狀動(dòng)脈造影側(cè)支循環(huán)情況分為三組：側(cè)支循環(huán)不良組(CCB)47例，Rentrop分級(jí)為0～1級(jí)，側(cè)支循環(huán)良好組(CCW)35例，Rentrop分級(jí)為2～3級(jí)；排除冠心病的患者對(duì)照組(NC)37例。

(5)檢測(cè)方法 CTRP1、IL-6、FINS表達(dá)的檢測(cè)采用ELISA法，試劑盒購自北京安必奇生物科技有限公司，操作步驟均按照試劑盒說明書進(jìn)行。FBG，TG，TC，HDL-C，LDL-C等采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)；穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)采用公式計(jì)算，HOMA-IR=(FBG× FINS)/22.5。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組正態(tài)分布的計(jì)量資料采用ONE WAY ANOVA進(jìn)行比較，組間兩兩比較采用Bonferroni進(jìn)行。等級(jí)資料與連續(xù)資料之間的相關(guān)分析以Spearman分析，服從正態(tài)分布的連續(xù)變量相關(guān)以Pearson相關(guān)分析。危險(xiǎn)因素分析采用多元逐步回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1． CCB組、CCW組與NC組血漿CTRP1以及其他指標(biāo)的比較見表1。CCB組和CCW組與NC組比較，CTRP1、FBG、血漿胰島素(FINS)、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C，LDL-C、IL-6及Gensini評(píng)分均有差異，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示：CCB組與CCW組比較，CTRP1表達(dá)、HOMA-IR、TC、IL-6、Gensini評(píng)分結(jié)果有差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2．Rentrop分級(jí)與各因素之間的相關(guān)性分析結(jié)果結(jié)果顯示，Rentrop分級(jí)相關(guān)因素包括：CTRP1(r=-0.531，P=0.000)；FBG(r=-0.227，P=0.04)；HOMA-IR(r=-0.339，P=0.002)；TG(r=-0.398，P=0.000)；IL-6(r=-0.346，P=0.001)；Gensini評(píng)分(r=-0.658，P=0.000,表2)。

3. Gensini評(píng)分與各因素之間的相關(guān)性分析結(jié)果 結(jié)果顯示，Gensini評(píng)分相關(guān)因素包括：CTRP1(r=0.319，P=0.000)；FBG(r=0.412，P=0.000)；HOMA-IR(r=0.332，P=0.002)；TG(r=0.412，P=0.000)；IL-6(r=0.504，P=0.000,表3)。

表1 各組血漿CTRP1以及其他指標(biāo)的比較

注:與 CCW組比較,▲P<0.05

表2 Rentrop分級(jí)與各因素之間的相關(guān)性分析結(jié)果

表3 Gensini與臨床資料的相關(guān)性分析

4. CTRP1表達(dá)水平相關(guān)血漿因素的分析 結(jié)果顯示:CTRP1表達(dá)水平相關(guān)因素包括： TC(r=0.180，P=0.016);HOMA-IR(r=0.296，P=0.007);IL-6(r=0.312，P=0.004,表4)。

5. 以CTRP1表達(dá)水平為因變量，采用多元逐步回歸分析其危險(xiǎn)因素結(jié)果 結(jié)果顯示： HOMA-IR(P=0.019)、IL-6(P=0.017)表達(dá)為CTRP1的危險(xiǎn)因素。見表5。

表4 CTRP1與臨床因素的相關(guān)性分析

表5 以CTRP1為因變量的多元線性回歸分析

討 論

流行病學(xué)顯示，近年來的冠心病的發(fā)病率和病死率逐年增加。盡管我們對(duì)于冠心病的研究越來越深入，但是仍不能解釋為什么有的患者存在臨床癥狀，有的患者沒有。除了患者對(duì)于癥狀的敏感程度不同外，CC是否存在。是否豐富也是一個(gè)非常重要的原因。目前，對(duì)于冠心病的治療主要是冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，包括：介入治療和移植手術(shù)，但是這兩種治療方法只能治療大約30%的嚴(yán)重的冠心病，其他的患者則無法采用這兩種法方法進(jìn)行再血管化的治療。研究顯示，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成、開放和擴(kuò)張，可以改善缺血心肌的供血，有望成為一種新的治療方法改善患者的癥狀和預(yù)后[4-6]。

心臟側(cè)支循環(huán)是同一血管或者不同血管之間細(xì)小的解剖上存在的微循環(huán)血管，直徑在20～350μm之間，長(zhǎng)度可以達(dá)到5cm[7-8]。當(dāng)原來的血管存在狹窄或者閉塞時(shí)，側(cè)支循環(huán)的存在為冠狀動(dòng)脈血流的供應(yīng)提供了另一種選擇，可以起到自然橋血管的作用，避免心絞痛的發(fā)生，甚至可以避免心肌梗死的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，心絞痛患者的病史越長(zhǎng)，側(cè)支循環(huán)的數(shù)量就越多[9]。相對(duì)于側(cè)支循環(huán)不良的患者，側(cè)支循環(huán)良好的患者梗死面積更小，遠(yuǎn)期隨訪發(fā)生心血管事件的概率更小，生存率也會(huì)得到改善[10-12]。側(cè)支循環(huán)的形成主要和血管生成因子與血管抑制因子的平衡有關(guān)[13]。當(dāng)受到炎癥刺激或者局部血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致血管生成因子因素增加，則形成側(cè)支循環(huán)開放和擴(kuò)張，反之，則側(cè)支循環(huán)不良[14]。所以，研究能夠開放或者抑制側(cè)支循環(huán)的細(xì)胞因子或者分泌性蛋白顯得尤為重要。

CTRP蛋白家族是結(jié)構(gòu)與脂聯(lián)素類似的一組蛋白組成，有15個(gè)成員[15]。其中CTRP1是一種分泌性蛋白，主要表達(dá)于心臟，肌肉和脂肪組織，在血管壁中也呈高表達(dá)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，CTRP1與血糖的調(diào)節(jié)，血小板的聚集，局部炎癥反應(yīng)，免疫反應(yīng)等有關(guān)[15]。隨著研究的深入，CTRP1在物質(zhì)代謝，炎癥，免疫反應(yīng)等方面的功能，將可能對(duì)諸如心血管疾病，糖尿病等的治療提供一個(gè)新的靶點(diǎn)[17-18]。以往的研究表明：血清CTRP1表達(dá)與冠心病等心血管系統(tǒng)密切相關(guān)[19]。但是，對(duì)于CTRP1與冠心病側(cè)支循環(huán)形成及疾病嚴(yán)重性的相關(guān)性以及其可能的機(jī)制研究尚少。

我們的研究以選擇性冠狀動(dòng)脈造影的患者為研究對(duì)象，分析其側(cè)支循環(huán)的形成情況，并據(jù)Rentrop分級(jí)分為側(cè)支循環(huán)不良組和側(cè)支循環(huán)良好組，以冠狀動(dòng)脈造影排除冠心病的患者為對(duì)照組。分別比較以上各組血漿CRTP1，IL-6，及TG，TC，HDL-C，LDL-C，HOMA-IR，Gensini分級(jí)等指標(biāo)的改變，結(jié)果顯示以上各指標(biāo)均有顯著性差異。Rentrop分級(jí)的負(fù)相關(guān)因素為：CTRP1，F(xiàn)BG，HOMA-IR，TG，IL-6和Gensini評(píng)分。Gensini評(píng)分的正相關(guān)因素為：CTRP1，F(xiàn)BG，HOMA-IR，TG和IL-6。CTRP1表達(dá)水平的相關(guān)因素為TC，HOMA-IR，IL-6。經(jīng)過多元回歸分析，CTRP1表達(dá)水平的危險(xiǎn)因素為HOMA-IR，IL-6。以上結(jié)果提示：冠心病患者側(cè)支循環(huán)與CTRP1表達(dá)水平相關(guān)，其影響因素有HOMA-IR，TC，IL-6等。其中，HOMA-IR，IL-6為CTRP1表達(dá)水平的危險(xiǎn)因素。HOMA-IR與心血管系統(tǒng)，包括冠心病關(guān)系密切，且參與了冠心病的疾病發(fā)展過程[20]。IL-6主要為脂肪細(xì)胞釋放，在冠心病患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中被發(fā)現(xiàn)，表明其與冠心病關(guān)系密切，研究顯示IL-6與胰島素抵抗也有密切的關(guān)系[21-22]。我們的研究表明，IL-6也可能通過胰島素抵抗機(jī)制參與了側(cè)支循環(huán)形成的作用。

綜上所述，我們的研究提示在胰島素抵抗機(jī)制作用下，CTRP1表達(dá)水平增加，進(jìn)而減少了冠心病患者的側(cè)支循環(huán)，增加了疾病的嚴(yán)重性。在臨床中，是否可以將CTRP1作為增加側(cè)支循環(huán)和降低疾病嚴(yán)重性的新靶點(diǎn)，有待我們進(jìn)一步的研究。