王建龍 王志堅(jiān) 史冬梅 劉宇楊 趙迎新 秦 政 楊麗霞 成萬鈞 周玉杰

冠心病是影響人類健康的重要疾病。目前關(guān)于冠心病患者的治療策略均是針對冠狀動脈狹窄程度超過50%的患者。對于狹窄程度<50%的冠狀動脈病變，通常被認(rèn)為不會明顯阻塞冠狀動脈血流造成心肌缺血，患者常常被診斷為“冠狀動脈粥樣硬化”。此部分患者常被認(rèn)為預(yù)后良好，無進(jìn)一步治療的必要，因此常被排除在大樣本臨床試驗(yàn)之外，關(guān)于冠心病的專業(yè)指南中也并無有關(guān)此類患者的治療建議。然而，近期多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，冠狀動脈粥樣硬化患者盡管臨床預(yù)后優(yōu)于冠心病患者，但其事件發(fā)生率明顯高于冠狀動脈正常的患者[1-3]。早期的幾項(xiàng)回顧性研究顯示，將近50%的急性心肌梗死發(fā)生于中度狹窄而非重度狹窄病變[4-5]。冠狀動脈粥樣斑塊的易損性較管腔阻塞程度更能決定患者的臨床預(yù)后[6]。

藥物治療在冠心病患者管理中占據(jù)重要的地位。大量臨床研究均證實(shí)針對同一患者不同危險(xiǎn)因素的聯(lián)合藥物治療(combined medical therapy，CMT)可明顯改善冠心病患者的預(yù)后[7-8]。在穩(wěn)定型心絞痛患者中，CMT和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的臨床預(yù)后并無顯著區(qū)別[7-8]。然而，目前關(guān)于CMT的臨床證據(jù)均源于具有中重度以上狹窄病變的冠心病患者。而冠狀動脈粥樣硬化的患者接受CMT的普及程度，以及CMT是否改善其預(yù)后，目前仍未見報(bào)道。本研究以我院接受冠狀動脈造影的患者為研究人群，對比具有冠心病危險(xiǎn)因素的冠狀動脈造影正常、冠狀動脈粥樣硬化及冠心病患者CMT應(yīng)用狀況及其在臨床預(yù)后中的作用，以為冠狀動脈粥樣硬化患者的臨床管理提供新的思路。

資料與方法

1.研究對象 我們連續(xù)入選我科2012年1月至2012年10月,因胸痛癥狀接受擇期冠狀動脈造影的患者共1 490例。所有患者根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果分為三組：A組：心外膜冠狀動脈(左主干、左前降支、左回旋支或右冠狀動脈)或其主要分支血管至少，一處造影管徑狹窄程度超過50%；B組：心外膜冠狀動脈或其主要分支血管至少一處發(fā)現(xiàn)<50%的狹窄病變，但無超過50%病變；C組：冠狀動脈造影未見狹窄征象的患者。

2.資料收集 通過病例查閱收集患者住院期間的基線資料、合并癥及出院時(shí)CMT情況。所有患者的臨床用藥情況分別在出院即刻、出院后1個(gè)月及每6個(gè)月進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容包括臨床用藥情況及臨床事件。我們排除了既往有明確心肌梗死或血管重建治療史(PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù))的患者。

3．定義和臨床終點(diǎn) CMT定義為患者具有應(yīng)用以下四類藥物：至少一種抗血小板藥物(阿司匹林或噻吩類藥物)、他汀、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-I)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)適應(yīng)證且合理應(yīng)用以上藥物。研究的終點(diǎn)為隨訪期間的主要不良心血管事件(MACE)，即死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)事件。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較用采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s檢驗(yàn)。事件累積發(fā)生率采用Kaplan-Meier曲線，組間比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。為校正冠心病和冠狀動脈粥樣硬化患者合并危險(xiǎn)因素的差異，我們采用Cox多因素回歸模型計(jì)算CMT獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%可信區(qū)間(CI)。由于CMT情況在臨床隨訪中可能會發(fā)生變化，因此對于CMT對臨床終點(diǎn)的影響，我們采用時(shí)間相依共變量(Time-varying variable)的方法處理Cox回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.冠狀動脈粥樣硬化患者的比例及伴隨危險(xiǎn)因素 在接受冠狀動脈造影的1 490例患者中，716例(48.1%)患者被發(fā)現(xiàn)至少1處狹窄超過50%的病變而診斷為冠心病，其中408例(57.0%)接受了冠狀動脈介入治療，97例(13.5%)接受了冠狀動脈移植治療，剩余211例(29.5%)患者接受了藥物治療。448例(30.1%)患者被發(fā)現(xiàn)至少一處<50%的狹窄而被診斷為冠狀動脈粥樣硬化。剩余326例患者(21.9%)冠狀動脈造影未見狹窄征象。三組患者的基線資料見表1，可見隨著狹窄程度的加重，患者的年齡逐漸增加，女性比例逐漸降低，糖尿病、高血壓、吸煙等危險(xiǎn)因素的比例均逐漸升高。

表1 三組冠心病患的基線資料

注: eGFR: 估測的腎小球率過濾

2.冠狀動脈狹窄程度與臨床預(yù)后 在最長3年的隨訪中(中位隨訪事件18.6個(gè)月)，共119例患者發(fā)生了MACE。隨著冠狀動脈狹窄程度的家中，患者M(jìn)ACE的發(fā)生率逐漸增加(正常、冠狀動脈粥樣硬化及冠心病患者分別為0.9%、5.4% 和11.0%，P<0.001，表2，圖1)。對MACE單個(gè)事件的比較顯示，冠狀動脈狹窄程度不僅與再次血運(yùn)重建相關(guān)，且與死亡和心肌梗死等“硬”終點(diǎn)顯著相關(guān)。

表2 隨訪期間各組患者M(jìn)ACE發(fā)生率[n(%)]

圖1 三組患者M(jìn)ACE累積發(fā)生率

3.CMT在不同冠狀動脈狹窄程度的患者中的作用 如表3所示，冠狀動脈正常及冠狀動脈粥樣硬化的患者出院即刻CMT率明顯低于阻塞性冠心病患者(分別為95.1%、98.2%和99.4%，P<0.001)，且該狀態(tài)持續(xù)至出院后1年。在應(yīng)用Cox多因素模型校正其它危險(xiǎn)因素后，CMT可顯著降低冠心病患者隨訪期間MACE的風(fēng)險(xiǎn)(HR：0.72，95%CI：0.62 ～ 0.84，P=0.002，圖2)。盡管CMT在冠狀動脈粥樣硬化中也顯著降低MACE的風(fēng)險(xiǎn)，但其降低幅度明顯減小(HR：0.87，95%CI：0.76～0.99，P=0.046)。在冠狀動脈正常的患者中，CMT并不是影響MACE的獨(dú)立因素(HR：0.94，95%CI：0.28～3.16，P=0.642)。交互作用檢驗(yàn)顯示CMT和冠狀動脈狹窄程度分類之間存在顯著的交互作用(P=0.038)。

表3 出院即刻及隨訪期間各組患者CMT比例[n(%)]

圖2 CMT在三組患者中MACE的Cox模型分析結(jié)果

討 論

本研究主要發(fā)現(xiàn)，隨著患者冠狀動脈狹窄程度的加重，其合并危險(xiǎn)因素的比例增加，MACE、死亡、心肌梗死和血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。冠心病患者CMT的比例明顯高于冠狀動脈粥樣硬化及冠狀動脈正常的患者。在冠心病和冠狀動脈粥樣硬化患者中，CMT均可降低患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)，但隨著冠狀動脈狹窄程度的減輕，CMT的優(yōu)勢逐漸減弱。

目前的冠心病治療指南主要針對冠狀動脈嚴(yán)重狹窄的阻塞性冠心病患者，其治療手段多樣，包括藥物治療、介入手術(shù)甚至是藥物球囊[10]，但僅具有狹窄病變(<50%)的冠狀動脈粥樣硬化患者近年來也逐漸受到重視。大量研究顯示，盡管冠狀動脈粥樣硬化患者的臨床預(yù)后優(yōu)于冠狀動脈狹窄(> 50%)患者，但其并非完全“良性”病變，其事件發(fā)生率明顯高于冠狀動脈正常的患者[1-3]。早期的回顧性研究顯示，近50%的心肌梗死發(fā)生于輕中度狹窄病變[4-5]。近期應(yīng)用光學(xué)相干成像的研究也顯示，雖然重度狹窄病變的易損斑塊比例明顯高于輕中度狹窄，但易損斑塊在輕中度狹窄中的絕對數(shù)量高于重度狹窄[11]。除了粥樣斑塊本身以外，這些沒有發(fā)現(xiàn)阻塞性狹窄病變但有胸痛癥狀的患者可能有其他機(jī)制的異常，包括內(nèi)皮功能異常、冠狀動脈痙攣、微循環(huán)異常等[12]。這些均提示，冠狀動脈粥樣硬化患者其實(shí)是一個(gè)被忽略的中危人群。而對于此類患者，除了治療其它伴隨疾病以外，目前并沒有明確的指南建議可以借鑒?；颊叨鄶?shù)被告知“沒有冠心病”，而并未得到規(guī)范的治療和隨訪。

我們的研究也顯示，冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄(> 50%)冠心病的患者比例占到超過50%，而近1/3的患者診斷為“冠狀動脈粥樣硬化”。盡管冠狀動脈粥樣硬化患者的事件發(fā)生率低于冠心病患者，但其明顯高于冠狀動脈正常的患者，提示這部分患者仍具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性。

合理CMT的藥物治療是冠心病治療的基石。早起的COURAGE研究顯示，穩(wěn)定性心絞痛患者PCI與CMT相比并不能顯著降低再次血運(yùn)重建以外的硬終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。近期的研究也顯示，接受CMT與未接受CMT的患者相比，臨床預(yù)后明顯改善[8-9]。但目前關(guān)于CMT的研究多集中于冠心病患者。本研究通過對冠心病、冠狀動脈粥樣硬化及冠狀動脈正常的患者，顯示合理的CMT在冠狀動脈粥樣硬化患者中同樣可改善臨床預(yù)后。這提示，即使患者冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)超過50%的冠狀動脈狹窄，合理的聯(lián)合藥物治療和規(guī)范的患者管理同樣重要。同時(shí)，我們的研究也發(fā)現(xiàn)，在這部分患者中，CMT的比例明顯低于冠心病患者，提示這部分人群并未得到臨床醫(yī)師的足夠重視。

盡管本研究僅為單中心觀察性研究，但研究建立在較大樣本和長期隨訪的基礎(chǔ)上，對臨床實(shí)踐具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。本研究的結(jié)果提示，具有輕中度狹窄病變的冠狀動脈粥樣硬化患者并非真正的良性患者，其臨床事件發(fā)生率明顯高于冠狀動脈正常患者，而規(guī)范化藥物治療可明顯改善此部分患者的臨床預(yù)后，顯示了規(guī)范化管理的必要性。未來我們期待通過更大樣本的前瞻隨機(jī)對照試驗(yàn)積累更多的證據(jù)，及相關(guān)指南建議的出現(xiàn)，以指導(dǎo)此類患者的規(guī)范化管理。