馬 越 周玉杰

心血管疾病和腫瘤是全世界人口死亡的主要原因，提高預(yù)防和治療水平已成為世界衛(wèi)生組織的主要工作重點(diǎn)。近年來，腫瘤早期篩查和治療有了顯著進(jìn)步，伴隨著人口老齡化進(jìn)程，腫瘤的發(fā)病率正呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。腫瘤患者接受抗腫瘤治療后可能出現(xiàn)的健康問題更多地被關(guān)注，除了腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)外，心血管疾病、全身功能衰退和心理障礙也是腫瘤科醫(yī)生、心血管醫(yī)生和老年科醫(yī)生更加關(guān)注的問題。本文綜述了腫瘤患者接受藥物治療及放射治療后對(duì)于心血管疾病發(fā)生、發(fā)展影響的研究進(jìn)展。

1.藥物治療與心血管疾病

腫瘤患者接受藥物治療后可誘發(fā)多種心血管疾病，藥物治療對(duì)于血管系統(tǒng)的損傷可表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈和外周循環(huán)受累，對(duì)于心肌細(xì)胞的損傷表現(xiàn)為心功能不全、心律失常等[1]。除全身藥物治療外，免疫治療已成為近年來腫瘤治療的熱點(diǎn)領(lǐng)域，特別是在黑色素瘤的治療中效果不凡[2]。在心血管并發(fā)癥上，個(gè)別病例報(bào)道提示，程序性死亡受體1(programmed death 1, PD-1)抗體免疫治療后導(dǎo)致自身免疫性心肌炎[3]。靶向治療如抗人表皮生長(zhǎng)因子2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)靶向藥物及抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)靶向藥物等也存在著不同程度的心血管毒性。

(1)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 藥物治療引起的缺血性心臟病與不同種類抗腫瘤藥物有關(guān)，見表1[4]?？鼓[瘤藥物導(dǎo)致心肌缺血或心肌梗死的最常見病因是冠狀動(dòng)脈痙攣[5-6]。

貝伐單抗等抗VEGF靶向藥物可引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。接受貝伐單抗治療的患者心絞痛或心肌梗死的發(fā)生率為1.5%，嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率為1.8%[7]。貝伐單抗治療后發(fā)生動(dòng)脈血栓事件被認(rèn)為是由于其抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性，降低內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)創(chuàng)傷的修復(fù)能力，進(jìn)一步暴露內(nèi)皮組織[8]。

表1 與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)的抗腫瘤藥物

酪氨酸激酶抑制劑可誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。帕納替尼靶向治療慢性粒細(xì)胞白血病和費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病的研究表明，心血管疾病、腦血管疾病和外周血管疾病的發(fā)病率分別為2.2%、0.7%和1.6%[9]。在一項(xiàng)關(guān)于尼洛替尼引發(fā)缺血性心臟病的大規(guī)模研究中，無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的患者在抗腫瘤藥物治療后冠心病、腦血管病、外周血管疾病及肺栓塞的發(fā)生率為2%[10]。此外，接受尼洛替尼治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重血管狹窄需要血運(yùn)重建術(shù)的比率較高[11]。

(2)心功能不全 藥物治療誘導(dǎo)的心功能不全是一種比較常見的并發(fā)癥，對(duì)患者的生活質(zhì)量有著嚴(yán)重的影響[12]。蒽環(huán)類藥物可引起心肌細(xì)胞的不可逆損傷[13]，而非蒽環(huán)類藥物治療停止后則表現(xiàn)出可逆的左心功能不全[12]。

蒽環(huán)類藥物的心血管毒性多表現(xiàn)在治療1年后[14]，如果患者表現(xiàn)為明顯的心功能不全且對(duì)藥物治療的反應(yīng)性差，則多在2年內(nèi)死亡[15]。如果在首次發(fā)現(xiàn)左心功能不全時(shí)立即進(jìn)行治療，左心功能可能具有可逆性[14]。非蒽環(huán)類藥物可能會(huì)加劇其他藥物潛在的心血管損傷，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)在蒽環(huán)類藥物的基礎(chǔ)上增加曲妥珠單抗，7年后增加曲妥珠單抗組患者左心室射血分?jǐn)?shù)下降10%、心功能不全、心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為4%，對(duì)照組為1.3%，所有左心室射血分?jǐn)?shù)下降的患者中，多數(shù)在12個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到基線水平[16]。

(3) 高血壓 腫瘤患者接受藥物治療后可廣泛引起高血壓，通常與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類藥物的應(yīng)用有關(guān)[17]。隨著藥物類型和給藥方式的不同，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類藥物引起的高血壓發(fā)生率在11%～43%之間[17]。77項(xiàng)III期和IV期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果表明，以抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥物導(dǎo)致高血壓和惡性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較高，血壓>180/110mmHg(1mmHg=0.133kPa)的OR值分別為5.28(95%CI：4.53～6.15)和5.59(95%CI：4.67～6.69)[18]。盡管目前尚無(wú)這些患者的遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)果，但建議及時(shí)降壓治療，以減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的出現(xiàn)[1]。

除了抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類藥物外，順鉑的應(yīng)用也與高血壓有關(guān)，特別是在睪丸癌患者中。在對(duì)990例睪丸癌的20年隨訪研究中，單純順鉑藥物治療及聯(lián)合放射治療均顯著增加高血壓用藥，OR值分別為3.1(95%CI：1.9～5.2)及3.7(95%CI：1.6～8.9)，單純放射治療治療不會(huì)增加高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)[19]。

2.放射治療與心血管疾病

放射治療是近五成腫瘤患者接受的抗腫瘤治療方式[20]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明，放療所致心血管損傷可能的病理生理機(jī)制是微血管損傷及加速動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔狹窄[21]。放療幾乎對(duì)整個(gè)心血管系統(tǒng)都有影響，但主要累及近端主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、瓣膜、心包和傳導(dǎo)系統(tǒng)[22]。

(1) 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 放療和缺血性心臟病之間的關(guān)聯(lián)一直存在爭(zhēng)議。荷蘭一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)1965年至1995年間2 524例接受放療的霍奇金病患者進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈疾病的40年累積發(fā)病率為23%(95%CI：21%～25%)，在該隊(duì)列中，大多數(shù)患者發(fā)生了不止一次心血管事件，其中充血性心力衰竭是最常見的次要診斷[23]。一項(xiàng)大樣本的病例對(duì)照研究對(duì)1958年至2001年間，2 168例接受放療的乳腺癌患者進(jìn)行了報(bào)道，左側(cè)和右側(cè)放療對(duì)心臟的平均放射劑量為6.6 Gy和2.9 Gy，與右側(cè)放療患者相比，左側(cè)放療患者的缺血性心臟病的發(fā)生率明顯提高，主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)呈線性增加[24]。

放療患者即使存在嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病，也可以在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持無(wú)癥狀，所以心臟猝死可能是首發(fā)臨床表現(xiàn)[25]。因此，腫瘤患者在接受胸部放療后5～10年應(yīng)開始進(jìn)行冠狀動(dòng)脈疾病的篩查，在對(duì)影像學(xué)檢查的選擇時(shí)應(yīng)考慮放射因素[21]。

(2) 心臟瓣膜病 心臟瓣膜病是腫瘤放射治療的常見并發(fā)癥。一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究入選1965年至1995年間，1 852例接受放療的霍奇金病患者，在放射劑量為30 Gy時(shí)，各種心臟瓣膜病的30年累積發(fā)病率為3%，而在放射劑量>40 Gy時(shí)，上述比率增加至12.4%[26]。對(duì)霍奇金病患者的常規(guī)分期和治療中，行脾切除術(shù)治療者罹患心臟瓣膜病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為 2.3(95%CI：1.3～4.3)，說明炎癥因子和射線在放療誘發(fā)的心臟瓣膜病中起到相似的病理生理作用[26]。一項(xiàng)關(guān)于淋巴瘤的多種治療方式研究顯示，近20%的患者治療后出現(xiàn)輕度的瓣膜受累，危險(xiǎn)因素包括放射劑量>30 Gy等[27]。

放療誘發(fā)的心臟瓣膜病在射線暴露1年內(nèi)即可通過超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)，早期表現(xiàn)為二尖瓣和主動(dòng)脈瓣短縮[28]。10～20年后，瓣葉逐漸纖維化導(dǎo)致反流和瓣膜狹窄。

(3)心包疾病 急性心包炎是早期放療后最常見的心血管并發(fā)癥，通常在4周內(nèi)出現(xiàn)[22]。隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步、心臟保護(hù)措施的開展，急性心包炎已相對(duì)罕見，大多數(shù)并發(fā)癥在10～20年后出現(xiàn)[1]。

大多數(shù)患者放療后會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀性心包積液。放療后超過2年出現(xiàn)的心包積液需除外其他致病因素，如感染、心功能不全、癌性心包炎等[22]。此外，放療后心包并發(fā)癥的出現(xiàn)標(biāo)志著嚴(yán)重的縱隔暴露，應(yīng)積極篩查其他心血管并發(fā)癥[29]。

(4) 心律失常 許多放射治療后的腫瘤患者存在各種類型的心律失常。在室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯中，以右束支傳導(dǎo)阻滯更為常見，其可能的原因是距放射源更近[22]。此外，乳腺癌患者接受左側(cè)放療6個(gè)月后，心電圖表現(xiàn)為T波倒置的比例為45%。一項(xiàng)對(duì)于1982年至2005年間，44 423例早期乳腺癌患者放療后的長(zhǎng)期隨訪研究顯示，發(fā)生心臟電傳導(dǎo)異常或嚴(yán)重室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯增加[30]。

3. 小結(jié)與展望

在過去的幾十年里，腫瘤早期篩查和治療方面取得了重大進(jìn)展，為腫瘤患者的預(yù)后帶來了明顯改善。然而，抗腫瘤治療會(huì)帶來長(zhǎng)期的心臟及全身血管疾病[31]，需要早期識(shí)別心血管并發(fā)癥，以便在高危心血管疾病患者中進(jìn)行早期的預(yù)防性治療。目前腫瘤心臟病學(xué)相關(guān)的前瞻性研究證據(jù)仍缺乏，抗腫瘤治療的飛速進(jìn)展，未來的研究將繼續(xù)緊密圍繞抗腫瘤治療，特別是新型免疫治療及靶向藥物治療引起心血管疾病的臨床特點(diǎn)及防治措施，對(duì)于發(fā)生抗腫瘤治療后心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素應(yīng)進(jìn)一步分層，發(fā)現(xiàn)高危預(yù)測(cè)篩選因素，通過多學(xué)科的努力，改善抗腫瘤治療患者的心血管遠(yuǎn)期預(yù)后。