柳江海 關(guān) 欣

現(xiàn)有的研究表明，炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬將化的不穩(wěn)定性改變和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的病程進(jìn)展中起到重要的作用[1]。在與CVD相關(guān)的各種炎癥指標(biāo)中，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)已被認(rèn)為與CVD的不良預(yù)后密切相關(guān)[2]。在臨床上，NLR的檢測相對容易，NLR比值升高是急性冠狀動脈綜合征患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要預(yù)測指標(biāo)，也是冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft,CABG)后心房顫動的預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)[3]。CRP也是一種炎性標(biāo)志物，被認(rèn)為是冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者發(fā)生心血管不良事件的危險(xiǎn)因素[4]。盡管NLR和CRP可作為急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者的不良預(yù)后的潛在預(yù)測因子，但目前尚無研究證實(shí)NLR和CRP的聯(lián)合應(yīng)用在預(yù)測AMI不良預(yù)后中價(jià)值，而聯(lián)合應(yīng)用NLR和CRP可能會提高對伴有多種合并癥的AMI患者的預(yù)后預(yù)測能力。已有研究表明，在其他疾病如惡性腫瘤中，NLR和CRP的聯(lián)合應(yīng)用能夠增加對患者生存的預(yù)測敏感性[5]。因此本研究主要探討NLR和CRP的聯(lián)合應(yīng)用是否與AMI患者的臨床預(yù)后相關(guān)，并且探討其預(yù)測AMI患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療后遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生的價(jià)值。

資料與方法

1.研究對象 本研究回顧性納入了2011年1月至2014年期間，所有在我科成功接受PCI的AMI患者，收集患者一般臨床資料和心血管相關(guān)指標(biāo)，包括血壓、脈率、Killip分級、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等。患者的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①80周歲以上；②伴有全身性疾病、惡性腫瘤、炎癥性疾病、急性傳染病、嚴(yán)重腎臟疾病(血肌酐≥884 μmol/L)或肝臟疾?。虎鄯蒙准?xì)胞藥物的患者。心電圖上表現(xiàn)為持續(xù)性的ST段抬高、且伴有心肌壞死相關(guān)血清標(biāo)志物升高的診斷為ST段抬高性心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)[6]。伴有相應(yīng)臨床癥狀(胸部不適或類心絞痛癥狀)、但心電圖無ST段抬高、主要表現(xiàn)為心肌壞死相關(guān)血清標(biāo)志物升高的診斷為非ST段抬高性心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI)[7]。

2.隨訪終點(diǎn)指標(biāo) 本研究觀察的終點(diǎn)指標(biāo)是患者經(jīng)PCI術(shù)后24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)心腦血管主要不良事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)，包括全因死亡、心源性死亡、再發(fā)AMI、再次血運(yùn)重建治療、冠狀動脈支架內(nèi)血栓形成和腦卒中。全因死亡定義為任何原因的死亡，而心源性死亡定義為因心臟原因或突發(fā)猝死的死亡。腦卒中的診斷根據(jù)出血研究協(xié)會(bleeding academic research consortium，BARC)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。再次血運(yùn)重建包括所有的冠狀動脈手術(shù)，如靶血管血運(yùn)重建、靶病變血運(yùn)重建等。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查 患者入院后行PCI術(shù)前進(jìn)行外周血血常規(guī)、肝功能(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶AST和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶ALT)、血脂相關(guān)指標(biāo)(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、血清葡萄糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐、CRP等檢測。根據(jù)血常規(guī)中的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比值計(jì)算NLR。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(正態(tài)分布)或中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25P75)表示(非正態(tài)分布)，采用方差分析及秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以絕對值和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)比較差異性。Pearson相關(guān)系數(shù)(r)用于判斷NLR與CRP的相關(guān)性。受試者工作特征ROC曲線及AUC曲線下面積用于界定NLR和CRP的閾值，并根據(jù)此閾值對患者進(jìn)行分組。以單因素和多因素Cox回歸模型評估影響AMI患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.NLR和CRP的閾值界定 本研究共納入了438例PCI治療的AMI患者，中位隨訪時(shí)間為26(18，34)個(gè)月，其中有57例患者在2年內(nèi)失訪，失訪率為13.0%。因此本研究對完成2年隨訪的381例患者(87.0%)進(jìn)行回顧性研究，381例患者的平均年齡為(61.5±5.0)歲，男性患者290例(76.1%)、女性患者91例(23.9%)。為了對患者以NLR和CRP指標(biāo)進(jìn)行分組，根據(jù)是否發(fā)生全因死亡對NLR及CRP水平進(jìn)行ROC曲線分析以界定NLR和CRP的閾值(圖1)。NLR的閾值為6.30(AUC=0.761，P=0.002)，CRP的閾值為0.76(AUC=0.703，P=0.016)，Pearson相關(guān)性分析提示NLR與CRP呈正相關(guān)(r=0.620，P<0.001)。根據(jù)NLR和CRP的閾值將381例患者分別分為四組：低NLR/低CRP(NLR≤6.30，CRP≤0.76mg/L，n=249)、低NLR/高CRP(NLR≤6.30，CRP>0.76mg/L，n=84)、高NLR/低CRP(NLR>6.30，CRP≤0.76mg/L，n=23)和高NLR/高CRP(NLR>6.30，CRP>0.76mg/L，n=25)。

表1 四組患者的基線資料比較

2.各組患者的基線資料比較 結(jié)果提示,高NLR/高CRP組患者的LVEF、Killip分級、包括CPR、NLR、血肌酐等在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與其他三組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且合并糖尿病、吸煙病史患者的比例也高于其他三組患者(表1)。

3. PCI術(shù)后不良事件發(fā)生率評估 各組患者PCI術(shù)后24個(gè)月內(nèi)的主要不良事件的發(fā)生情況，與其他組患者相比，高NLR/高CRP組患者全因死亡率(44.0%)、心源性死亡率(24.0%)和MACCE發(fā)生率(44.0%)明顯高于其他組患者(P值分別為<0.001、0.007和0.007)。

4.影響患者不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析 通過單因素及多因素Cox回歸分析，合并糖尿病(HR=3.984，95%CI：2.103～6.832，P<0.001)、較低的LVEF(HR=0.924，95%CI：0.895～0.974，P<0.001)、高NLR >6.3(HR=4.245，95%CI：1.294～9.141，P=0.004)、高CRP >0.76(HR=2.706，95%CI：1.055～6.936，P=0.038)和NLR >6.3且CRP >0.76(HR=23.412，95%CI：9.241～45.214，P<0.001)是AMI患者在PCI介入術(shù)后24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)全因死亡的危險(xiǎn)因素(表3)。對于影響患者M(jìn)ACCE發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析，僅有合并糖尿病(HR=2.631，95%CI：1.673～4.341，P<0.001)、較低的LVEF(HR=0.650，95%CI：0.429～0.873，P=0.017)和NLR >6.3且CRP >0.76(HR=1.936，95%CI：1.366～3.278，P=0.003)是AMI患者在PCI介入術(shù)后發(fā)生MACCE的危險(xiǎn)因素(表4)。

表2 四組患者PCI術(shù)后24個(gè)月內(nèi)的不良事件發(fā)生情況[n(%)]

表3 影響患者全因死亡的危險(xiǎn)因素分析

表4 影響患者M(jìn)ACCE發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

圖1 NLR和CRP的ROC曲線

討 論

由于機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)與心肌梗死的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，對于尋找血清炎癥標(biāo)志物用于預(yù)測AMI患者不良事件發(fā)生具有的重要的臨床價(jià)值[9-10]。盡管目前已經(jīng)證實(shí)了NLR的升高或CRP的升高與AMI患者的不良預(yù)后相關(guān)，但目前尚無研究證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用NLR和CRP指標(biāo)對AMI患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。由于NLR和CRP指標(biāo)可通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查獲得，對急性胸痛患者就診的短時(shí)間內(nèi)即可得到結(jié)果，因此相比較于其他心肌梗死特異性標(biāo)志物而言，NLR和CRP對AMI患者預(yù)后的早期評估價(jià)值更高。

NLR的升高與AMI患者發(fā)生心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[11]。在心肌急性損傷中，中性粒細(xì)胞反應(yīng)性增生并通過髓蛋白水解酶、活性氧和花生四烯酸衍生物等的釋放來導(dǎo)致粥樣硬化斑塊破裂并加劇炎癥反應(yīng)程度[12]。同時(shí)，由于急性心肌梗死時(shí)機(jī)體免疫功能的受損、炎癥反應(yīng)引起的細(xì)胞凋亡等可導(dǎo)致外周血循環(huán)淋巴細(xì)胞的減少，繼而引起NLR的升高。NLR反映了血液中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的平衡點(diǎn)[13]，因此NLR的升高反映了機(jī)體炎癥反應(yīng)程度加重[14]，也是心肌梗死危險(xiǎn)分層的最強(qiáng)有力的炎性預(yù)測指標(biāo)[15]。CRP也是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的血清標(biāo)志物，對AMI患者的預(yù)后具有較高的預(yù)測價(jià)值[16]，這可能與CRP的升高和急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性增加的相關(guān)性有關(guān)[17]。NLR和CRP均反映了機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，本研究證實(shí)NLR的升高和CRP的升高具有較強(qiáng)的正相關(guān)性，提示NLR和CRP的聯(lián)合應(yīng)用能夠提高對患者預(yù)后的診斷價(jià)值。

PCI介入術(shù)后24個(gè)月內(nèi)的全因死亡和主要心腦血管不良事件是本研究的主要終點(diǎn)隨訪時(shí)間，NLR升高且CRP升高是AMI患者PCI介入術(shù)后24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管本研究中NLR和CRP的閾值是以PCI介入術(shù)后24個(gè)月內(nèi)全因死亡的發(fā)生來進(jìn)行界定，但多因素回歸分析證實(shí)該NLR和CRP閾值對MACCE的發(fā)生也具有較高的診斷預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，NLR和CRP的同時(shí)升高是AMI患者PCI介入術(shù)后遠(yuǎn)期內(nèi)發(fā)生心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合NLR和CRP指標(biāo)能夠有效預(yù)測AMI患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。