李秋敏 王再生 李元玲 林桂香

冠狀動脈粥樣硬化負荷經(jīng)常使用血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound，IVUS)和SYNTAX評分(SXs)來測量[1]。SYNTAX評分能用于確定冠狀動脈粥樣硬化的程度和復(fù)雜性[2]。自SYNTAX試驗以來，很多研究已經(jīng)證實SXs是不同類型冠心病患者的不良心血管事件以及短期和長期不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子[3]。研究證實[4]：冠狀動脈粥樣硬化的進展是動態(tài)炎癥過程，而炎癥標(biāo)志物有可能反映冠狀動脈粥樣硬化的程度。降鈣素原(procalcitonin,PCT)已被引入作為判斷重癥感染預(yù)后的標(biāo)志物，而且血清PCT水平升高與不良臨床事件相關(guān)[5]。鑒于PCT在炎癥反應(yīng)中的作用以及炎癥在冠心病(coronary artery disease，CAD)發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，我們設(shè)想PCT水平是否也與冠狀動脈粥樣硬化負荷有關(guān)。近期有研究發(fā)現(xiàn)，PCT與急性冠狀動脈綜合征患者的動脈粥樣硬化程度相關(guān)[6]。然而，PCT與穩(wěn)定性CAD患者冠狀動脈粥樣硬化負荷的關(guān)系尚未得到研究。因此，我們通過檢測穩(wěn)定性冠心病患者血清PCT水平并探討與冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度的關(guān)系。

資料與方法

1.一般資料 從2014年1月至2016年12月間，我院老年病科及心血管內(nèi)科行冠狀動脈造影檢查的患者共 755例。排除急性冠狀動脈綜合征行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，嚴重的腎功能不全(腎小球濾過率估計值[eGFR]<30 mL·min-1·1.73m-2)，惡性腫瘤和有活動或慢性炎性，以及自身免疫性疾病患者。由于SYNTAX評分適用于經(jīng)血管造影分析證實為天然的冠狀動脈，所以先前冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)的患者也被排除在研究之外，總共排除355例患者。因此，本研究連續(xù)納入了400例明確診斷CAD患者，其直徑≥1.5mm的冠狀動脈直徑狹窄≥50%。高血壓被定義為在兩種不同時間測量的血壓超過140/90mmHg (1mmHg=0.133kPa)，或在長期使用抗高血壓藥物治療的患者。本研究由我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

2.應(yīng)用SYNTAX評分算法系統(tǒng)來計算穩(wěn)定性冠心病患者的冠狀動脈粥樣硬化負荷。每個冠狀動脈病變血管直徑狹窄至少50%，血管直徑至少1.5mm，才納入計分。根據(jù)積分，患者分為：低SXs(<23分)組和高SXs(≥23分)組。

3.所有患者至少空腹8h以上再進行血液樣品留取，并測定TC，TG，LDL-C和HDL-C，空腹血糖，腎功能、hs-CRP及血常規(guī)等。在心臟導(dǎo)管插入時再抽取血樣，用于分析PCT水平并在室溫下靜置30min后，離心20min鐘。采用VIDAS? Brahms?免疫分析儀，試劑采用法國Bio Merieux公司，來檢測PCT血清水平，參考值為0.05 ng/mL。所有患者均使用Vivid 3(GE Healthcare)超聲心動圖儀進行心臟彩超檢查，并采用辛普森(Simpson)法測量左心室射血分數(shù)(LVEF)。

4.統(tǒng)計學(xué)方法 所有的統(tǒng)計分析均采用SPSS 22.0。通過Kolmogorov-Smirnov(K-S)檢驗測試數(shù)據(jù)的分布正態(tài)性。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間連續(xù)變量的比較，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用t檢驗，非正態(tài)分布的采用曼-惠特尼 U檢驗。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示。計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示。分類變量比較時采用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗。皮爾森相關(guān)系數(shù)用于評價連續(xù)變量之間的關(guān)系強度，Spearman相關(guān)分析用于非連續(xù)變量和分類變量的關(guān)系強度。受試者工作特征(ROC)曲線分析，以確定PCT的最佳截點值，并評價PCT對區(qū)分高、低的SXs患者的預(yù)測價值。對單因素分析有意義的變量進行校準(zhǔn)后，再應(yīng)用多元Logistic回歸分析探討PCT水平對高SXs風(fēng)險的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本臨床特點和冠脈造影結(jié)果 400例穩(wěn)定性心絞痛患者加入研究，研究對象的平均年齡為(62.8±10.6)歲，其中男性204例，占63.8%。高SXs評分的患者男性比例更高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.057)。高SXs評分患者中吸煙人數(shù)明顯比低SXs評分組多，其他傳統(tǒng)危險因素(糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、家族史、CAD史、腦卒中史)均沒有差異見表1。高SXs評分組LVEF較低，而多支血管病變和慢性全部閉塞的患病率明顯更高，這些患者的PCI支架置入率也較低。高SXs組血清PCT水平(中位數(shù)0.049和IQR 0.033～0.072μg/L)明顯高于低SXs組(中位數(shù)為0.029和IQR 0.020～0.042μg/L，P<0.001)。高SXs評分組血肌酐，TG和hs-CRP水平也顯著高于低SXs評分患者。對于既往治療的藥物，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.ROC曲線分析顯示 PCT用于預(yù)測高SXs的截點值為0.0335μg/L(AUC：0.753,95%CI：0.693～0.813，P<0.001，敏感度：72.5%，特異性：61.3%)(圖1)。血清PCT水平與SXs顯著正相關(guān)(r=0.349，P=0.003)。PCT也與hs-CRP正相關(guān)(r=0.389，P<0.001)。

表1 兩組一般臨床資料比較

表2 兩組患者生化參數(shù)

圖1 降鈣素原預(yù)測高Syntax積分的ROC曲線

3.多變量分析 LVEF，男性和肌酐無明顯意義，而血清PCT(>0.0335μg/L)(OR=3.021,95%CI：1.492～6.097，P=0.002)，目前吸煙(OR=2.237, 95%CI: 1.097～4.566,P=0.027),TG(OR=1.005,95%CI：1.002～1.008，P=0.001)和hs-CRP(OR=1.119, 95%CI:1.019～1.228,P=0.018,表3),是高SXs的預(yù)測因子(表3)。

表3 穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者高Syntax評分的單變量和多變量預(yù)測因子

討 論

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，血清PCT水平與穩(wěn)定性冠心病患者的冠狀動脈粥樣硬化負荷呈顯著正相關(guān)，血清hs-CRP水平也與SXs評分呈正相關(guān)。因此，血清PCT濃度可能是穩(wěn)定性冠心病患者中冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度和復(fù)雜性的新型預(yù)測生物標(biāo)志物。

冠狀動脈疾病是全球死亡的主要原因之一，目前被定義為冠狀動脈血管壁的慢性炎癥過程，其構(gòu)成心血管疾病的基本病理變化[7]。因此，影響這一過程的一些生物標(biāo)志物可能會反映冠狀動脈粥樣硬化負荷。雖然與CAD相關(guān)的各種生物標(biāo)志物種類較多，但只有極少數(shù)有預(yù)測CAD的嚴重性和復(fù)雜性的價值[8]。因此，需要更多的研究來探索CAD的冠脈粥樣硬化負荷的新型生物標(biāo)志物。SXs是一種可用的在線工具，被廣泛用于評估CAD的冠脈粥樣硬化負荷[9]。有研究證實了SXs評分和炎癥之間的密切關(guān)系，高SXs評分是冠狀動脈粥樣硬化負荷的標(biāo)志物，其可能與不良心臟事件和不良預(yù)后相關(guān)[10]。

PCT已經(jīng)被引入作為心血管疾病炎癥的新興標(biāo)志物[11]。此外，血清PCT濃度升高是CAD患者心血管死亡率的預(yù)測因子[12]，而且還與CAD和外周動脈疾病患者的動脈粥樣硬化程度相關(guān)[13]。在以前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)血清PCT水平與ACS患者接受急診PCI中造影劑引起的急性腎損傷的風(fēng)險獨立相關(guān)[14]。在最近發(fā)表的一項研究中， STEMI患者行PCI后，PCT水平的增加與無復(fù)流有關(guān)[15]。越來越多的證據(jù)將PCT與動脈粥樣硬化和心血管預(yù)后聯(lián)系起來。Barton等研究發(fā)現(xiàn)：血清PCT水平是急性冠脈綜合征患者高SXs評分的獨立預(yù)測因子[16]，但在此研究中，穩(wěn)定性心絞痛患者未納入。據(jù)我們所知，這項研究是第一個評估穩(wěn)定CAD患者血清PCT水平與冠狀動脈粥樣硬化負荷之間關(guān)系的研究。在我們的穩(wěn)定性冠心病患者中，PCT和SXs之間存在強烈的正相關(guān)性。因此，我們認為穩(wěn)定性冠心病患者血清PCT濃度升高可能對高SXs評分有一定預(yù)測作用。

血清PCT與冠狀動脈粥樣硬化負荷之間關(guān)系的機制可能由激活的炎癥狀態(tài)來解釋，其對動脈粥樣硬化的進展起關(guān)鍵作用。研究表明，PCT在單核細胞粘附和遷移過程中起重要作用，并且對膿毒癥患者的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因表達具有刺激作用，代表動脈粥樣硬化過程的關(guān)鍵特征[17]。PCT作為化學(xué)引誘物，最初產(chǎn)生于相互粘附的單核細胞中，隨后能夠聚集更多的實質(zhì)細胞用于進一步的PCT生產(chǎn)[18]。PCT的mRNA通過外周血單核細胞表達，再依靠脂多糖直接刺激后再間接刺激細胞因子白介素-1β，白介素-2，白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生，而這些炎性因子在動脈粥樣硬化過程中也起關(guān)鍵作用[19]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)PCT和hs-CRP水平在穩(wěn)定性冠心病患者中與動脈粥樣硬化負擔(dān)獨立且正相關(guān)。

總而言之，我們推測，在高動脈粥樣硬化負荷的患者中，缺血和炎癥過程可能導(dǎo)致PCT的產(chǎn)生，而對于慢性穩(wěn)定性冠心病患者，血清PCT與SXs評分呈正相關(guān)。因此，較高的PCT水平可能會提示預(yù)后較差。