徐炳東吳正懂麥鴻成關(guān)敏喬宏宇徐安定張玉生

2015年，5大研究[1]首次證實對發(fā)病6 h內(nèi)顱內(nèi)大血管閉塞急性腦梗死 （acute cerebral infarction,ACI）患者，在靜脈溶栓基礎(chǔ)上行血管內(nèi)介入治療是安全有效的。血管內(nèi)治療已被國內(nèi)外腦血管病指南一致推薦[2,3]。ACI血管內(nèi)治療也強調(diào)時間重要性。一項Meta分析結(jié)果提示血管內(nèi)治療時間窗超過7.3 h后將不獲益[1]。但是，時間窗超過6 h時血管內(nèi)治療是否仍有部分ACI患者可獲益值得進一步探索。最近，應(yīng)用彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）或計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）評估臨床半暗帶分診醒后及遲發(fā)型卒中患者應(yīng)用Trevo行神經(jīng)介入治療 （DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake-up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo,DAWN）[4]和應(yīng)用DWI評價了解卒中演變研究3（diffusion weighted imaging evaluation for understanding stroke evolution study-3,DEFUSE-3）[5]分別證實了臨床癥狀與梗死面積或腦灌注缺血區(qū)與核心梗死存在明顯不匹配時血管內(nèi)機械取栓時間窗超過6 h，甚至延長至24 h仍可明顯獲益。動脈自旋標記（arterial spin labeling,ASL）作為一種評價腦血流量的非侵入性磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）技術(shù)，與 DWI結(jié)合可用于評估腦缺血半暗帶[6]。本研究通過觀察DWI和ASL之間存在明顯不匹配ACI患者在發(fā)病6～24 h時行血管內(nèi)治療的療效，旨在探索篩查適合血管內(nèi)治療ACI患者的神經(jīng)影像學(xué)新方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象通過暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腦血管病中心臨床病例數(shù)據(jù)庫回顧性收集2017年1月至2018年1月期間發(fā)病24 h內(nèi)入院ACI患者。納入標準：①年齡≥18歲；②首次卒中，或者復(fù)發(fā)性卒中，但本次發(fā)病前改良Rankin量表（modified Rankin scale,mRS）≤1； ③符合 ACI診斷標準[7]，且磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）證實腦梗死是因顱內(nèi)頸內(nèi)或大腦中動脈閉塞所致；④發(fā)病6～24 h時DWI/ASL有明顯不匹配［（ASL-DWI）/ASL≥20%］；⑤患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①有影響神經(jīng)功能評分疾病（例如癡呆、帕金森病、腫瘤、癲癇、精神病史等）；②顱內(nèi)頸內(nèi)或大腦中動脈閉塞是因動脈夾層所致，且需要急診行支架植入術(shù)。按入組患者及家屬意愿分為手術(shù)組和非手術(shù)組。所有受試者或家屬簽署知情同意書。

1.2 資料收集收集入組患者臨床資料，包括年齡、性別、卒中發(fā)病時間、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 （National institute of health stroke scale,NIHSS）評分、重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA）溶栓及主要卒中危險因素 （例如高血壓病、糖尿病、心房顫動、高脂血癥、吸煙史）等資料。

1.3 顱腦MRI檢查及圖像分析發(fā)病6～24 h時行顱腦MRI檢查（GE Signa HD 1.5 T），成像序列除常規(guī)T1加權(quán)像、T2加權(quán)像和MRA之外，加做DWI（掃描參數(shù)：重復(fù)時間 5600 ms，回波時間 75 ms；層厚 6.0 mm，層間距 1.0 mm；視野 24 cm；矩陣256×128）和 ASL（掃描參數(shù)：重復(fù)時間 4560 ms，回波時間 10 ms；層厚 4.0 mm，層間距 0 mm；視野24 cm；矩陣 256×128，標記后延遲時間1525 ms）。分別在DWI和ASL圖像上勾勒出最大梗死層面面積，以（ASL-DWI）/ASL≥20%定義為 DWI/ASL有明顯不匹配[8,9]。

1.4 治療方案非手術(shù)組按照中國指南[7,10]積極內(nèi)科治療，包括抗血小板，心房顫動抗凝，高血壓降壓，糖尿病降糖，調(diào)脂等藥物治療，以及康復(fù)等處理。手術(shù)組在非手術(shù)組治療基礎(chǔ)上，按本卒中中心制定的血管內(nèi)治療操作常規(guī)急診行血管內(nèi)機械取栓治療。簡言之，在右腹股溝區(qū)局部麻醉下，經(jīng)右股動脈插管，利用Solitaire AB可回收支架6 mm×30 mm （EV3,美國）對責(zé)任閉塞血管進行機械取栓，術(shù)后參照《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015》[3]進行圍手術(shù)管理，包括血管內(nèi)治療術(shù)后24 h復(fù)查CT或MRI。如無明顯出血，非心源性ACI給予阿司匹林片（100 mg，1 次/日）或氯吡格雷片（75 mg，1次/日）抗血小板治療；對于心源性ACI先給予抗血小板，但在卒中發(fā)病后4～14 d改為華法林抗凝治療 （目標國際標準化比值為2.0～3.0）。如有明顯繼發(fā)顱內(nèi)出血，啟用抗血小板或抗凝時機需待出血基本吸收。所有入組患者在卒中發(fā)病后72 h時復(fù)查顱腦CT或MRI以排除顱內(nèi)出血。

1.5 預(yù)后主要終點：3個月時mRS，其中mRS≤2定義為預(yù)后良好。次要終點：①入院后24 h NIHSS評分；②發(fā)病第7 d mRS，其中mRS≤2定義為早期恢復(fù)良好；③發(fā)病72 h顱內(nèi)出血，包括癥狀性顱內(nèi)出血。顱內(nèi)出血經(jīng)顱腦CT或MRI證實。

1.6 統(tǒng)計分析采用SPSS 23.0進行數(shù)據(jù)分析。以Shapiro-Wilk檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性，符合正態(tài)分布計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布則采用中位數(shù)（上下四分位數(shù)）[M（QL，QU）]表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料用n表示，以χ2檢驗或Fisher精確法對兩組進行比較。檢驗水準 α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共納入24例ACI患者，其中手術(shù)組15例，非手術(shù)組9例。兩組基線資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05），見表1。手術(shù)組有3例，非手術(shù)組有2例在入院前已行rt-PA靜脈溶栓治療。手術(shù)組從發(fā)病到股動脈穿刺的中位時間為 433（353，670）min，發(fā)病到再通的中位時間為469 （399，732）min， 術(shù)中平均血管再通時間36 min，最短僅15 min，血管再通率為100%。

2.2 主要終點發(fā)病3個月手術(shù)組mRS中位數(shù)為1.0（1.0，2.0）分，明顯低于非手術(shù)組 mRS 中位數(shù)4.0（1.5，4.0）分，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.123，P=0.041）。 手術(shù)組預(yù)后良好（mRS≤2）患者（12例）數(shù)量明顯多于非手術(shù)組（3例）。

表1急性腦梗死患者基線資料特征

2.3 次要終點手術(shù)組入院后24 h NIHSS評分中位數(shù)為 8.0（4.0，15.0）分，較非手術(shù)組 NIHSS 評分中位數(shù)13.0（7.0，18.0）分更低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.374，P=0.174）。同樣，手術(shù)組發(fā)病第 7 d mRS 中位數(shù)為 3.0（2.0，4.0）分，也低于非手術(shù)組mRS 中位數(shù) 4.0（3.0，4.0）分，但兩組間差異無無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.191，P=0.290）。 發(fā)病 72 h時發(fā)生顱內(nèi)出血手術(shù)組有7例，非手術(shù)組有3例，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究經(jīng)多模式顱腦MRI篩選出24例有ASL/DWI明顯不匹配，且有顱內(nèi)頸內(nèi)或大腦中動脈閉塞ACI患者，其中手術(shù)組在發(fā)病6～24 h時急診行血管內(nèi)機械取栓治療，與非手術(shù)組相比顯著改善3個月時mRS，且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險。目前國內(nèi)關(guān)于ACI患者血管內(nèi)治療時間窗超過6 h研究報道極少。本文對ACI患者適合急診血管內(nèi)治療神經(jīng)影像學(xué)篩查手段及有效時間窗的探索有積極作用。

早期血管內(nèi)治療已成為大血管相關(guān)ACI的標準化治療手段[2,3]，且機械取栓優(yōu)于動脈溶栓[11]，但強調(diào)時間窗是發(fā)病6 h內(nèi)。最近公布的DEFUSE-3研究[5]證實發(fā)病6～16 h ACI患者血管內(nèi)機械取栓獲益顯著，而DAWN研究[4]證實發(fā)病6～24 h臨床神經(jīng)功能缺損癥狀與梗死體積不匹配ACI患者，血管內(nèi)機械取栓仍可明顯獲益。本研究結(jié)果與上述報道相一致。

ACI患者血管內(nèi)治療目的是盡早開通閉塞血管，恢復(fù)腦血流挽救缺血半暗帶，從而改善預(yù)后[12,13]。腦缺血半暗帶是可逆的[14]，且呈時間依賴性，隨時間延長范圍逐漸減少，最長可達24～48 h。但是，缺血半暗帶有個體差異，受缺血持續(xù)時間、機體代謝、梗死部位、類型和側(cè)支循環(huán)等影響。DAWN和DEFUSE-3這兩項研究能突破既往時間窗的關(guān)鍵是嚴格掌握了ACI患者血管內(nèi)治療組織窗入選標準，即臨床神經(jīng)功能與影像學(xué)不匹配。DAWN和DEFUSE-3研究核心梗死體積中位數(shù)分別為7.6 mL和9.4 mL，而本研究手術(shù)組DWI最大層面梗死面積中位數(shù)為17.3 cm2，核心梗死體積較上述兩項研究更大，但3個月臨床預(yù)后仍良好。因此，ACI患者血管內(nèi)治療臨床醫(yī)生不能僅關(guān)注舊有的時間窗，而更應(yīng)重視神經(jīng)影像學(xué)指導(dǎo)下評估缺血半暗帶的組織時間窗，從而指導(dǎo)血管內(nèi)治療。

腦缺血半暗帶評估方法有多種且有一定爭議。例如，DWI-灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging,PWI）、DWI-CTP、DWI-ASL[15]等。 與 PWI、CTP相比，ASL有低成本、無創(chuàng)、耗時短等優(yōu)點，且ASL-DWI不匹配模型判斷腦缺血半暗帶與動態(tài)磁敏感對比增強磁共振成像及CTP一致性較好[16]。國外研究評估腦梗死或缺血半暗帶體積采用自動分析軟件，但成本昂貴。研究表明DWI/CTP體積不匹配＞20%是AIS患者接受血管內(nèi)治療有利結(jié)果的預(yù)測因子[8]。PWI/DWI面積不匹配≥20%時rt-PA靜脈溶栓治療時間窗在3～6 h與＜3 h的AIS患者臨床療效相似[9]。本研究創(chuàng)新性地利用ASL/DWI面積不匹配評估模式篩選適合血管內(nèi)治療AIS患者，簡單、經(jīng)濟、有效，值得臨床推廣使用。

本研究有一定局限性：單中心研究，病例數(shù)較少；在顱腦MRI圖像處理時勾畫異常灌注區(qū)域可能存在人為誤差，將來研究如能開發(fā)擁有自主產(chǎn)權(quán)的自動分析軟件將有助于提高效率和精準度。