楊曉明 劉忠達(dá) 張尊敬 李 權(quán)

（浙江省麗水市中醫(yī)院，浙江 麗水 323000）

結(jié)核性胸膜炎是由結(jié)核菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入高過(guò)敏狀態(tài)的機(jī)體胸膜腔而引起的胸膜炎癥［1］。目前，臨床上治法主要有一般治療、抗結(jié)核藥物化療、胸腔穿刺抽液術(shù)等，若早期治療得當(dāng)可降低胸膜增厚發(fā)生率，改善預(yù)后；若治療時(shí)機(jī)不當(dāng)，可致包裹性積液、胸膜增厚粘連、胸廓畸形、咯血、呼吸困難等，影響生活質(zhì)量及預(yù)后。在中醫(yī)學(xué)中，結(jié)核性胸膜炎屬“懸飲”“飲停胸脅”等范疇，經(jīng)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)聯(lián)合活血逐水方劑治療結(jié)核性胸膜炎可有效提高抗結(jié)核藥物臨床療效、減輕化療副反應(yīng)等作用，較單一西醫(yī)治療優(yōu)越。然而這些試驗(yàn)的質(zhì)量與療效尚未得到系統(tǒng)地評(píng)價(jià)。因此，筆者將西醫(yī)常規(guī)抗結(jié)核及胸腔穿刺引流等基礎(chǔ)上聯(lián)合活血逐水方劑作為干預(yù)措施，采用循證醫(yī)學(xué)基本原理與方法，與單純西醫(yī)治療結(jié)核性胸膜炎的臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比，對(duì)活血逐水法輔助治療結(jié)核性胸膜炎的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：RCT，文獻(xiàn)發(fā)表限中文；研究文獻(xiàn)的對(duì)象應(yīng)是明確診斷為結(jié)核性胸膜炎的患者；對(duì)照組干預(yù)措施采用休息、抗結(jié)核藥物、胸穿抽液等西醫(yī)綜合性治療，治療組干預(yù)措施為在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用口服活血逐水法中藥；試驗(yàn)組間均衡性較好，均具有一定的可比性；有明確的療效結(jié)局指標(biāo)和相關(guān)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、非RCT文獻(xiàn)及結(jié)論數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；樣本量＜10例；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（若有相同文獻(xiàn)，僅選取質(zhì)量較高的文獻(xiàn)）。

1.2 文獻(xiàn)來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，并輔以文獻(xiàn)追溯的方法，收集國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于活血逐水法治療結(jié)核性胸膜炎的文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2017年8月。

1.3 檢索策略

檢索策略為：“結(jié)核性胸膜炎”O(jiān)R“結(jié)核”AND“活血”O(jiān)R“化瘀”O(jiān)R“逐水”O(jiān)R“逐飲”O(jiān)R“利水”。

1.4 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立選擇試驗(yàn)和評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇分歧通過(guò)討論或根據(jù)第3位研究者的意見(jiàn)解決。每篇RCT質(zhì)量的評(píng)價(jià)均由2位評(píng)價(jià)員按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0評(píng)價(jià)［2］對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，若有分歧，則第3位評(píng)價(jià)員介入，達(dá)成共識(shí)后形成最終納入還是剔除該文獻(xiàn)的決定。標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及研究結(jié)果完整性。質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為3級(jí)：A級(jí)為完全滿足以上4條標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，低度偏倚，發(fā)生各種偏倚的可能性最??；B級(jí)為完全滿1條或1條以上標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容部分滿足，中度偏倚；C級(jí)為1條或1條以上標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完全不滿足，高度偏倚，有高度發(fā)生各種偏倚的可能性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Review Manage 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示；連續(xù)變量資料統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用均方差（MD）及95%CI進(jìn)行表示：同一結(jié)局指標(biāo)若測(cè)量單位不同，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)分析：各研究間不具有異質(zhì)性時(shí)（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；各研究間具有異質(zhì)性時(shí)（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出486篇文獻(xiàn)，其中有432篇在閱讀題目及摘要后予以排除。對(duì)54篇文獻(xiàn)繼續(xù)篩選，剔除重復(fù)發(fā)表及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)41篇，最終13篇文獻(xiàn)符合本次研究［3-15］。

2.2 納入研究的特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

見(jiàn)表1。13項(xiàng)研究共納入患者1 238例，均為隨機(jī)對(duì)照研究，且均有詳細(xì)的數(shù)據(jù)記錄。13項(xiàng)RCT中，采用隨機(jī)數(shù)字表法的有 3 項(xiàng)［5-6，15］，按就診時(shí)間隨機(jī)分組的有 2 項(xiàng)［10-11］，采用隨機(jī)雙盲法的有 1 項(xiàng)［5］，其余 7 項(xiàng)RCT均未提及具體隨機(jī)方法。13項(xiàng)RCT均對(duì)患者的一般情況（包括性別、年齡、病程等）進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。13項(xiàng)RCT的方法學(xué)質(zhì)量均較低，按照Cochrane標(biāo)準(zhǔn)屬于C級(jí)。

2.3 發(fā)表偏倚

見(jiàn)圖1。以總有效率為例，對(duì)10項(xiàng)RCT資料進(jìn)行漏斗圖分析。結(jié)果顯示各項(xiàng)研究效應(yīng)的點(diǎn)呈大致對(duì)稱(chēng)的倒漏斗型分布，未見(jiàn)明顯偏倚。結(jié)果說(shuō)明本研究受選擇性偏倚、發(fā)表偏倚以及引用偏倚等的影響程度較小。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 有 10 項(xiàng) 研究［4-6，8，10-15］報(bào)道了有 效率，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行合并，結(jié)果顯示，治療組有效例數(shù)為472例，對(duì)照組有效例數(shù)為470例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI為統(tǒng)計(jì)量，RR=1.16，95%CI為（1.11，1.22），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。結(jié)果表明活血逐水法輔助治療結(jié)核性胸膜炎臨床療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

表1 納入研究基本情況特征

圖1 發(fā)表偏倚圖（以總有效率為例）

2.4.2 胸膜增厚粘連率 有4項(xiàng)研究 報(bào)道了患者胸膜增厚粘連發(fā)生率，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行合并，結(jié)果顯示，治療組有效例數(shù)為178例，對(duì)照組有效例數(shù)為176例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有異質(zhì)性（P=0.07，I2=58%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI為統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示：RR=0.23，95%CI為（0.10，0.55），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。結(jié)果表明活血逐水法［3，7，9-10］輔助治療結(jié)核性胸膜炎可降低胸膜增厚粘連發(fā)生率。2.4.3 胸腔積液吸收時(shí)間 有 5 項(xiàng)研究［3-4，9，13-14］報(bào)道了患者胸腔積液吸收時(shí)間，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：合并后，治療組有效例數(shù)為225例，對(duì)照組有效例數(shù)為239例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有異質(zhì)性 （P＜0.00001，I2=92%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，以均方差（MD）及其 95%CI為統(tǒng)計(jì)量，MD=-10.07，95%CI（-12.06，-8.07），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。 結(jié)果表明活血逐水法輔助治療結(jié)核性胸膜炎可促進(jìn)胸腔積液的吸收。

表2 納入RCT的結(jié)局指標(biāo)

2.4.4 胸腔積液排出總量 有2項(xiàng)研究［9，14］報(bào)道了患者治療期間排液總量變化，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：合并后，治療組有效例數(shù)為80例，對(duì)照組有效例數(shù)為80例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有異質(zhì)性（P=0.03，I2=79%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，MD=684.61，95%CI（372.33，996.90），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.0001）。結(jié)果表明活血逐水法輔助治療結(jié)核性胸膜炎可有利于胸腔積液排除。

2.4.5 胸膜厚度 有 5 項(xiàng)研究［5，9，11，14-15］報(bào)道了 患者治療期間胸膜厚度變化，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：合并后，治療組有效例數(shù)為246例，對(duì)照組有效例數(shù)為246例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=86%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，MD=-0.53，95%CI（-1.03，0.02），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）。 結(jié)果表明活血逐水法輔助治療結(jié)核性胸膜炎有效抑制胸膜肥厚。

2.4.6 中醫(yī)證候評(píng)分 有3項(xiàng)研究［6，8，12］報(bào)道了患者治療期間中醫(yī)證候評(píng)分變化，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：合并后，治療組有效例數(shù)為147例，對(duì)照組有效例數(shù)為148例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，MD=1.15，95%CI（1.03，1.28），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。 結(jié)果表明活血逐水法輔助治療結(jié)核性胸膜炎有效改善患者中醫(yī)證候。

2.4.7 肺功能 共 4篇文獻(xiàn)［5-6，8-9］以肺功能為結(jié)局指標(biāo)，主要包括 FVC（L）、FEV1（L）、FEV1/FVC（%）、FEV1（%）、FVC（%），其中 FEV1（%）、FVC（%）僅 1 篇文獻(xiàn)［9］報(bào)道，故不予合并分析。 有 3 項(xiàng)研究［5-6，8］均報(bào)道了FVC、FEV1、FEV1/FVC，具體合并統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下。1）FVC：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=1.04，95%CI為（0.55，1.53），P＜0.0001；2）FEV1：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有異質(zhì)性 （P＜0.00001，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=1.11，95%CI為（0.64，1.57），P＜0.00001；3）FEV1/FVC：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有異質(zhì)性（P=0.001，I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=6.56，95%CI為（3.10，10.02），P=0.0002。 綜上所述，聯(lián)合活血逐水法中藥治療結(jié)核性胸膜炎在改善患者肺功能優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。

2.4.8 胸水中 TNF-α、TGF-β1、FIB 變化 TNF-α：有3 項(xiàng)研究［5-6，15］報(bào)道了 TNF-α，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性（P=0.53，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，MD=64.21，95%CI為（57.43，70.98），P＜0.00001。 TGF-β1：有 2 項(xiàng)研究［14-15］報(bào)道了 TGF-β1，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性（P=0.98，I2=0%）， 采用固定效應(yīng)模型，MD=6.53，95%CI為（4.45，8.61），P＜0.00001。 FIB：有 2 項(xiàng)研究［5，15］報(bào)道了FIB，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性（P=0.51，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，MD=0.68，95%CI為（0.41，0.95），P＜0.00001。綜上所述，聯(lián)合活血逐水法中藥治療結(jié)核性胸膜炎在改善胸腔積液TNF-α、TGF-β1、FIB水平，優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。

2.4.9 不良反應(yīng) 有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)情況［3，6，8-9，13-15］，其中 1 篇文 獻(xiàn)［8］提及 治療組 與對(duì) 照 組 均無(wú)不良反應(yīng)，1篇文獻(xiàn)［14］描述不清。具體包括肝損害、腎損害、胃腸道反應(yīng)，皮疹、尿酸增高、白細(xì)胞減少、失眠等，其中有 4 篇 文獻(xiàn)［3，6，9，13］提及肝 損害，3 篇［3，9，12］文獻(xiàn)報(bào)道了胃腸道反應(yīng)，余不良反應(yīng)均單篇報(bào)道，故不予合并分析。具體合并統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下 （詳見(jiàn)圖2～圖3）。肝損害：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性（P=0.56，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型，RR=0.44，95%CI為（0.23，0.86），P=0.02；胃腸道反應(yīng)：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性（P=0.38，I2=0%）， 選用固定效應(yīng)模型，RR=0.33，95%CI為（0.15，0.73），P=0.006；說(shuō)明活血逐水法中藥可有效改善抗結(jié)核藥物引起的胃腸道反應(yīng)、肝損害不良反應(yīng)。

3 討 論

圖2 治療后肝損害發(fā)生率森林圖

圖3 治療后胃腸道反應(yīng)發(fā)生率森林圖

結(jié)核性胸膜炎是胸膜炎最常見(jiàn)的原因，其發(fā)病率逐年上升。目前西醫(yī)主要采用化療、胸穿抽液、胸腔鏡等治療，雖有一定的療效，但易出現(xiàn)胸膜粘連、肥厚等后遺癥，病情反復(fù)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為結(jié)核性胸膜炎屬“懸飲”范疇，患者多正氣虧虛，“癆蟲(chóng)”侵襲肺臟，水瘀互結(jié)為患，治療上多采用活血逐水中藥治療結(jié)核性胸膜炎，并取得了顯著療效。本研究顯示西醫(yī)聯(lián)合活血逐水藥治療結(jié)核性胸膜炎可提高臨床有效率，促進(jìn)胸腔積液吸收，降低胸膜增厚粘連率，改善患者肺功能，并能夠降低抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。其機(jī)制可能是活血逐水法為主中藥可降低患者機(jī)體TNF-α水平、降低胸腔積液TGF-β1水平、促進(jìn)纖維蛋白溶解、抑制纖維化程度及炎癥反應(yīng)等而發(fā)揮臨床作用。

由于中醫(yī)藥研究大多在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，研究者初期對(duì)外文文獻(xiàn)庫(kù)Pubmed，未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)慎重考慮決定將本研究限定語(yǔ)種為中文，但同時(shí)存在原始文獻(xiàn)收集不全的弊端；本次納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)較差，單一文獻(xiàn)樣本量較少；所有原始文獻(xiàn)均未說(shuō)明是否對(duì)患者采用盲法；結(jié)核性胸膜炎治療方案、療程未統(tǒng)一；文獻(xiàn)均未描述抗結(jié)核藥物耐藥及多耐藥情況；活血逐水中藥使用不盡相同，且藥物煎煮方法、劑量靈活性較大等，這些都會(huì)造成療效高估等測(cè)量偏倚及發(fā)表偏倚，影響了評(píng)估結(jié)果的可靠性。此外，雖然這些RCT試圖從臨床有效率等來(lái)反映和突出活血逐水法中藥治療結(jié)核性胸膜炎的療效，研究多從降低胸腔積液TNF-α、TGF-β1、FIB水平來(lái)論證其作用機(jī)理，但完全揭示活血逐水中藥治療結(jié)核性胸膜炎的療效機(jī)制還有許多問(wèn)題需要解決，且這些臨床結(jié)局指標(biāo)并不能完全反映出結(jié)核性胸膜炎的臨床特征。因此，筆者認(rèn)為中醫(yī)活血逐水法治療結(jié)核性胸膜炎臨床療效較好，但由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量上的局限，還有待于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖镜碾p盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證其治療結(jié)核性胸膜炎的有效性及科學(xué)性。