陸艾陽子 高 卉 劉宏宇 宋俊生△

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 051000）

消化道出血根據(jù)出血部位的不同可分為上消化道出血和下消化道出血。上消化道出血指Treitz韌帶以上的食管、胃、十二指腸、胰、膽等病變引起的出血。下消化道出血指Treitz韌帶以下的腸道出血［1］。上消化道出血的臨床表現(xiàn)與性質(zhì)、部位和出血量等因素密切相關(guān)。其中嘔血與黑便是上消化道出血的特征性表現(xiàn)，急性大量失血后可引起失血性周圍循環(huán)衰竭從而出現(xiàn)頭昏、心悸、乏力、昏厥甚至休克等表現(xiàn)，因急性失血還會(huì)引起血象的變化，并可見發(fā)熱、氮質(zhì)血癥等臨床表現(xiàn)［2］。其出血的常見病因有消化性潰瘍、食管胃底靜脈曲張破裂、急性糜爛出血性胃炎、胃癌。其他病因有：食管疾病、胃及十二指腸疾病、膽道出血、胰腺疾病累及十二指腸等［1］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療方面從抑制胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜、內(nèi)鏡下止血、手術(shù)介入止血、血管造影下栓塞、藥物治療等方面入手，根據(jù)病情選擇一種或幾種方式聯(lián)合控制病情。越來越多的臨床研究表明中醫(yī)藥治療上消化道出血的療效確切，副作用較少，具有療效鞏固、復(fù)發(fā)率低、醫(yī)源性創(chuàng)傷少、不良反應(yīng)較少、痛苦小以及價(jià)格低廉等特點(diǎn)，相較于西醫(yī)學(xué)通過手術(shù)、內(nèi)鏡、介入及抑酸促凝等方式進(jìn)行止血，中醫(yī)藥治療上消化道出血更容易為患者和醫(yī)生所接受。

消化道出血當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“嘔血”及“便血”的范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》就對(duì)嘔血、便血有了較深入的認(rèn)識(shí)，在《百病始生》《至真要大論》《舉痛論》等章節(jié)中都有論述，可見當(dāng)時(shí)的醫(yī)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到飲食不節(jié)、勞力過度、氣候變化、情志不調(diào)都可導(dǎo)致便血或嘔血。東漢《傷寒雜病論》中專就吐衄下血進(jìn)行論述，并設(shè)柏葉湯、瀉心湯、黃土湯、赤小豆當(dāng)歸散等方用于治療虛寒、熱盛、濕熱俱重的吐血或便血，其辨證論治理論及創(chuàng)立的治血名方對(duì)后世影響深遠(yuǎn)。宋代《濟(jì)生方》強(qiáng)調(diào)火熱熏灼，迫血妄行是出血急性期的病理實(shí)質(zhì)，當(dāng)急治其標(biāo)，以清熱瀉火、化瘀止血為第一要法。明代《景岳全書》明確了邪熱迫血妄行為本證根本病機(jī)。清代唐容川提出“治血以治沖為要”的觀點(diǎn)。《醫(yī)宗金鑒》云“心氣有余，熱盛也，熱盛而傷陽絡(luò)，迫血妄行，為吐、為衄。故以大黃、黃連、黃芩大苦大寒直瀉三焦之熱，熱去而吐自止矣”“陽乘陰熱血妄行，血犯氣分不歸經(jīng)”，并提示如果“出血身涼脈小順”則預(yù)后良好，出血可止，如果“大疾身熱臥難兇”則意味著預(yù)后不良?？梢娭嗅t(yī)學(xué)已經(jīng)形成了一套完整的針對(duì)上消化道出血的診斷、治療的理論體系。

然而針對(duì)《金匱要略》瀉心湯和常見的幾種西藥的療效對(duì)比卻鮮有人研究。經(jīng)過對(duì)應(yīng)用瀉心湯治療上消化道出血的中文文獻(xiàn)的研究，筆者發(fā)現(xiàn)，針對(duì)上消化道出血的臨床試驗(yàn)已有一定規(guī)模，但缺乏運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行的療效研究，這極大地阻礙了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化、客觀化發(fā)展，不利于臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)用已發(fā)表的證據(jù)進(jìn)行臨床決策。故本研究旨在在現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究以探究中藥瀉心湯與常見臨床用藥在治療上消化道出血的療效差異?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 檢索策略以“瀉心湯”或“三黃瀉心湯”或“金匱瀉心湯”或“大黃黃連瀉心湯”或“三黃湯”主題詞以及（Gastrointestinal Hemorrhage） AND （Decoction for Purging Stomach-Fire）進(jìn)行 MeSH主題詞檢索，通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1990～2016）、中國(guó)知網(wǎng) （1979年至2016年）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（1989年至2016年）和萬方數(shù)字化期刊群（1990年至2016年）以及Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，并下載原文。通過以上5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)不能獲取的全文，則輔以手工檢索天津市醫(yī)學(xué)圖書館和天津中醫(yī)藥大學(xué)圖書館期刊資料庫(kù)。1.2 文獻(xiàn)選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：疾病診斷明確為上消化道出血的文獻(xiàn)；完全隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和半隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（有無實(shí)施盲法不限）；試驗(yàn)組干預(yù)措施為瀉心湯加減方或?yàn)a心湯聯(lián)合西藥；對(duì)照組干預(yù)措施為只運(yùn)用一種或多種西藥進(jìn)行干預(yù)（劑型、劑量、給藥次數(shù)、療程不限）；結(jié)局觀察指標(biāo)為臨床總有效率。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)檢出或有重復(fù)發(fā)表的報(bào)道；疾病診斷不明確或非上消化道出血的報(bào)道；試驗(yàn)組干預(yù)措施同時(shí)使用了其他非中藥治療方式的報(bào)道；對(duì)照組干預(yù)措施為非。

1.3 數(shù)據(jù)篩選與資料提取 2位評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)道，詳細(xì)閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)道全文，以確認(rèn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。而后交叉核對(duì)納入報(bào)道的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的報(bào)道通過第3位評(píng)價(jià)者決定其是否納入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 偏倚分析采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具［3］從選擇偏倚；分配隱藏、盲法的實(shí)施、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏移、其他偏倚7個(gè)方面對(duì)納入的試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)上述每項(xiàng)進(jìn)行判定并填寫說明。評(píng)價(jià)過程中2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)納入的試驗(yàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，之后交叉核對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果，有分歧而難以確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的試驗(yàn)由第3位評(píng)價(jià)者決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 異質(zhì)性檢驗(yàn)：選用較為敏感的I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（因?yàn)镼檢驗(yàn)法在研究數(shù)目較少的情況下其檢驗(yàn)效能較低）。當(dāng)I2統(tǒng)計(jì)量超過25%、50%、75%時(shí)，分別提示研究具有低度、中度及高度異質(zhì)性。如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)盡可能找出異質(zhì)性的來源，如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析并進(jìn)行敏感性分析［7］。效應(yīng)量合并：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行分析。因臨床總有效率為二分類變量故采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）進(jìn)行分析。兩者效應(yīng)量均用95%CI表示，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無明顯異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。敏感性分析：將可能存在明顯異質(zhì)性的試驗(yàn)排除，將剩余的其他研究進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)合并效應(yīng)量及研究間異質(zhì)性。若敏感性分析前后結(jié)果沒有本質(zhì)改變，說明Meta分析結(jié)果較為可信；若敏感性分析得到不同結(jié)果，提示存在與干預(yù)措施效果有關(guān)的、潛在的重要因素，故在解釋結(jié)果和下結(jié)論時(shí)應(yīng)非常慎重。發(fā)表偏倚分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行分析。根據(jù)軟件繪制的漏斗圖的結(jié)果是否對(duì)稱，分析研究納入的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 見圖1。按檢索詞及檢索時(shí)間范圍檢索“中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)”獲得4038條題錄、檢索“中國(guó)知網(wǎng)”獲得6148條題錄、檢索“萬方數(shù)據(jù)庫(kù)”獲得4015條題錄、檢索“維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)”獲得3637條題錄、檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)獲得0條相關(guān)題錄，檢索五庫(kù)共計(jì)獲得17838條題錄。經(jīng)NoteExpress自動(dòng)剃重、手動(dòng)剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、剔除非研究上消化道出血、剔除干預(yù)措施非瀉心湯及瀉心湯加減方、剔除非臨床研究類文獻(xiàn)后剩余130篇文獻(xiàn)。以臨床實(shí)驗(yàn)類型的不同進(jìn)行分類并剔除病例對(duì)照及病例觀察及干預(yù)措施不精確的文獻(xiàn)后，最終納入29篇文獻(xiàn)，共3038例患者。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況 見表1。1）本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的29項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中，僅有3項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其余26項(xiàng)研究均未明確說明隨機(jī)的方法 。2）在對(duì)患者的可比性研究方面，有4項(xiàng)實(shí)驗(yàn)未進(jìn)行說明，其余實(shí)驗(yàn)的患者基線水平均具有可比性。3）納入的29個(gè)臨床試驗(yàn)中都以臨床總有效率為觀察標(biāo)準(zhǔn)。4）納入的研究中，有7項(xiàng)研究未明確匯報(bào)療程，其余研究療程最短3 d，最長(zhǎng)為20 d。5）29項(xiàng)研究中僅1項(xiàng)研究進(jìn)行了隨訪。6）針對(duì)研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，7項(xiàng)研究進(jìn)行報(bào)告，其余22項(xiàng)均未匯報(bào)。7）在研究的干預(yù)措施方面，8項(xiàng)研究的實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為單純?yōu)a心湯加減，其余21項(xiàng)干預(yù)措施為瀉心湯加減聯(lián)合西藥。故在其后的研究中分為“瀉心湯對(duì)照西藥組”和“瀉心湯聯(lián)合西藥對(duì)照西藥組”兩組，分別進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量狀況 見圖2和圖3。通過Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究，可見納入的文獻(xiàn)在“隨機(jī)序列的產(chǎn)生”這一項(xiàng)大部分研究都存在因文獻(xiàn)隨機(jī)序列匯報(bào)不清晰而引起的不明確的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，這極大地影響了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的客觀性與可靠性；“分配隱藏”“參與者盲法”“評(píng)價(jià)者盲法”3個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目中都存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，分析偏倚產(chǎn)生的原因?yàn)樵囼?yàn)設(shè)計(jì)者在設(shè)計(jì)階段出現(xiàn)紕漏或是限于客觀條件而未能實(shí)施；在 “不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)”“選擇性報(bào)道”“其他可能偏倚”3個(gè)項(xiàng)目中偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，說明患者的依從性較好，試驗(yàn)指標(biāo)的記錄也較客觀。

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚分析

圖3 偏倚匯總分析

2.4 異質(zhì)性檢驗(yàn) 經(jīng)先期異質(zhì)性檢驗(yàn)，“瀉心湯加減對(duì)照西藥組”存在中等異質(zhì)性（I2=54%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析?！盀a心湯加減聯(lián)合西藥對(duì)照西藥組”存在較高異質(zhì)性（I2=82%），故根據(jù)西藥的種類進(jìn)行分類，行亞組分析，并改用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并分析。

2.5 “瀉心湯加減組對(duì)照西藥組”的臨床總有效率分析 見圖4。Meta分析結(jié)果顯示該組8項(xiàng)研究在臨床總有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。［RR=1.12，95%CI（1.07，1.17）］，P<0.00001，實(shí)驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，即中藥瀉心湯加減治療上消化道出血的療效優(yōu)于單純西藥。

圖4 “瀉心湯加減組對(duì)照西藥組”的療效Meta分析

2.6 “瀉心湯加減聯(lián)合西藥組對(duì)照西藥組”的臨床總有效率分析 見圖5。Meta分析結(jié)果顯示該組21項(xiàng)研究在臨床總有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。［RR=1.18，95%CI（1.10，1.26）］，P<0.00001，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，即中藥瀉心湯加減聯(lián)合西藥治療上消化道出血的療效優(yōu)于單純西藥。亞組分析結(jié)果顯示：1）“瀉心湯加減+人工合成生長(zhǎng)抑素vs質(zhì)子泵抑制劑+人工合成生長(zhǎng)抑素組”在臨床總有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.20，95%CI（1.04，1.38）］，P=0.01，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。2）“瀉心湯加減+質(zhì)子泵抑制劑vs H2受體阻滯劑+垂體后葉素組”在臨床總有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［RR=1.39，95%CI （1.20，1.62）］，P<0.0001，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。3）“瀉心湯加減+質(zhì)子泵抑制劑vs質(zhì)子泵抑制劑組”在臨床總有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.16，95%CI（1.01，1.32）］，P=0.03，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.7 偏倚分析 見圖6和圖7?！盀a心湯加減組對(duì)照西藥組”8個(gè)試驗(yàn)較為分散，其標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)波動(dòng)范圍較大，且呈現(xiàn)左右的不對(duì)稱性，說明“瀉心湯加減對(duì)照西藥組”的研究文獻(xiàn)的存在發(fā)表偏倚。圖7可見，“瀉心湯加減聯(lián)合西藥對(duì)照西藥組”21個(gè)試驗(yàn)其標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)波動(dòng)范圍較大，且呈現(xiàn)左右的不對(duì)稱性，說明“瀉心湯加減對(duì)照西藥組”的研究文獻(xiàn)的存在發(fā)表偏倚。

圖5 “瀉心湯加減聯(lián)合西藥組對(duì)照西藥組”的療效Meta分析

圖6 “瀉心湯加減對(duì)照西藥組”的發(fā)表偏倚分析

圖7 “瀉心湯加減聯(lián)合西藥組對(duì)照西藥組”的發(fā)表偏倚分析

2.8 病例脫落及不良反應(yīng) 所有研究中僅蔡紅旋［18］的研究報(bào)道了病例脫落，其研究共納入病例64例，脫落病例3例，1例治療第3日因査出早期胃癌轉(zhuǎn)外科治療，1例治療第3日要求自動(dòng)出院；1例在治療第2天行內(nèi)鏡下止血治療而剔除。29項(xiàng)研究中明確報(bào)告不良反應(yīng)的有 7 項(xiàng)，其中曹長(zhǎng)蘭［16］、謝慧民［17］、楊俊波［19］3人進(jìn)行的研究明確匯報(bào)了出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，方猛［24］、蔡紅旋［18］、謝建鳳［13］、劉秋偉［32］4 人進(jìn)行的研究中實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.9 病程、倫理審查及隨訪 所有研究中，僅謝慧民［17］進(jìn)行的研究明確說明了隨訪情況。僅謝建鳳［13］的研究匯報(bào)了倫理審查過程。29項(xiàng)研究中未明確匯報(bào)療程者7 項(xiàng)［4-5，21，24，26，30-31］，療程為 3 d 者 1 項(xiàng)［14］，療程為 5 d 者5 項(xiàng)［15-18，22］，療程 10 d 以上者 4 項(xiàng)［6，12-13，27］，其余研究療程為7 d。

3 結(jié) 論

研究結(jié)果顯示，整體上中藥瀉心湯加減在治療上消化道出血的臨床有效率方面較西藥有顯著優(yōu)勢(shì)，中藥瀉心湯聯(lián)合西藥在治療上消化道出血的臨床有效率方面較單純應(yīng)用西藥也有顯著優(yōu)勢(shì)。

具體應(yīng)用的藥物種類層面上，“瀉心湯加減+人工合成生長(zhǎng)抑素”與“質(zhì)子泵抑制劑+人工合成生長(zhǎng)抑素”相比、“瀉心湯加減+質(zhì)子泵抑制劑”與 “H2受體阻滯劑+垂體后葉素組”相比、“瀉心湯加減+質(zhì)子泵抑制劑”與“質(zhì)子泵抑制劑組”相比在臨床總有效率方面均有顯著優(yōu)勢(shì)。但因原始文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量因素，該結(jié)果仍須客觀看待，并有待更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及大樣本多中心對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)角度分析，納入的研究存在較明顯的缺陷，存在的問題主要有：干預(yù)措施的不精確、不一致；實(shí)驗(yàn)的隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配、實(shí)施盲法等環(huán)節(jié)未匯報(bào)；對(duì)療程、隨訪、不良反應(yīng)等情況的描述和分析較少；僅分析已發(fā)表的結(jié)果多數(shù)有利于實(shí)驗(yàn)組可能存在較明顯的發(fā)表偏倚，此類問題影響了臨床試驗(yàn)結(jié)果的客觀性與可靠性，極大地制約了中醫(yī)藥現(xiàn)代化、標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)展，希望后續(xù)的研究者能夠規(guī)避上述風(fēng)險(xiǎn)。

消化道出血在中醫(yī)學(xué)理論體系當(dāng)中可由許多因素引起，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到的飲食不節(jié)、勞力過度、氣候變化、情志不調(diào)可導(dǎo)致便血或嘔血；《傷寒雜病論》中記述了虛寒、熱盛、濕熱俱重可引起吐血或便血；《濟(jì)生方》所認(rèn)識(shí)到的火熱熏灼，迫血妄行引起出血；《景岳全書》認(rèn)為邪熱迫血妄行是引起本病根本病機(jī)；《血證論》《張氏醫(yī)通》《醫(yī)宗金鑒》認(rèn)為胃火亢盛是根本原因；面對(duì)臨床上錯(cuò)綜復(fù)雜的證型，所選取的治責(zé)治法從溫陽、補(bǔ)虛、清熱、除濕到活血止血、養(yǎng)血止血等等也不盡相同。如果不進(jìn)行辨證，妄圖以瀉心湯一方治療所有上消化道出血是不科學(xué)的。在研究中我們還發(fā)現(xiàn)，許多后世方在治療上消化道出血的相關(guān)癥狀時(shí)也有不錯(cuò)效果，還需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步研究。

循證醫(yī)學(xué)作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的潮流和重要方向之一，其本身的確具有一定的先進(jìn)性，既為臨床證據(jù)的生產(chǎn)者提供可依循的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，又為循證證據(jù)的使用者提供不同層次、不同等級(jí)的可靠證據(jù)。然而其在中醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域也存在一定的局限性，即中醫(yī)藥學(xué)廣博而豐富的社會(huì)學(xué)屬性、“天人一體”的整體觀觀念及“同病異治、異病同治”的多樣性與復(fù)雜性等內(nèi)涵，用現(xiàn)有的定性、定量研究方法還不足以完全地衡量和體現(xiàn)。希望廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者、科研人員，能夠在循證醫(yī)學(xué)“循證、用證”的研究理念的指導(dǎo)下，在牢固掌握中醫(yī)學(xué)理論知識(shí)和技能的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)藥學(xué)特色，打造一套適用于中醫(yī)藥學(xué)的研究方法 ，為中醫(yī)藥學(xué)的推廣和進(jìn)步做出貢獻(xiàn)。