李茂林,蔣 莉,劉超陽，劉 清，張珊珊，袁冬莉，譚 戈△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016)

慢性偏頭痛(chronic migraine,CM)是一種常見的致殘性疾病，全球患病率大約在1%～2%[1]。該病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,同時(shí)浪費(fèi)大量社會(huì)資源[2]。目前CM治療仍以藥物治療為主，包括急性治療和預(yù)防性治療。遺憾的是，患者對(duì)于預(yù)防性治療常常反應(yīng)欠佳[3-4]，對(duì)于長期服藥依從性也較差[5]。本研究旨在尋找影響CM患者首次治療效果的因素及評(píng)估患者口服預(yù)防藥物的依從性。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用國際頭痛疾病分類第3版測試版(ICHD-Ⅲ beta)標(biāo)準(zhǔn)[6]，收集從2013年1月至2015年12月前往本院頭痛專科門診就診的CM患者。詳細(xì)記錄患者的人口學(xué)特征、頭痛病程、頭痛特點(diǎn)(頭痛部位，每月頭痛天數(shù)，一般活動(dòng)后是否加重，頭痛程度，頭痛合并癥狀)、頭痛家族史及藥物過度使用病史。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于或等于18歲的患者，頭痛被診斷為CM，包括無先兆偏頭痛和先兆偏頭痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲的患者，病歷資料不齊全，只接受非甾體類消炎藥(NSAIDS)及其他治療手段(如肉毒素A和針灸治療)，頭痛診斷合并有緊張性頭痛及其他頭痛疾病，患者失訪及在參與該研究之前已經(jīng)接受過預(yù)防性藥物治療。符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者，詳細(xì)告知每種藥物不良反應(yīng)后，都會(huì)在頭痛專家指導(dǎo)下經(jīng)驗(yàn)性的給予至少1種預(yù)防藥物：美托洛爾(25～50 mg/d)，氟桂利嗪(5 mg/d)，阿米替林(25～50 mg/d)，托吡酯片(75 mg/d)，所有患者都從小劑量開始逐漸加量致75 mg/d。同時(shí)在開始預(yù)防性藥物治療之前，所有患者都將停止之前過度使用的止痛藥物。

1.2方法 分析CM患者預(yù)防治療效果，患者服藥4周后頭痛天數(shù)減少大于或等于50%為治療有效；并從患者基線臨床特點(diǎn)分析可能影響預(yù)防治療結(jié)局的因素；隨訪評(píng)估CM患者治療4、12周后的服藥依從性。頭痛程度用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)定。

2 結(jié) 果

2.1治療效果和服藥依從性 共有185例患者符合研究標(biāo)準(zhǔn)，165名患者堅(jiān)持服藥4周，其中男39例，女126例，90例(54.5%)患者有頭痛家族史，117例(70.9%)患者有藥物過度使用史。所有患者接受預(yù)防性藥物治療：16例患者服用美托洛爾，86例患者服用氟桂利嗪，42例患者服用阿米替林，11例患者服用托吡酯片，10例患者同時(shí)服用美托洛爾和氟桂利嗪。預(yù)防性治療4周后評(píng)估患者療效，107例(64.8%)患者有效，58例(35.2%)患者無效。隨訪4周后165例患者堅(jiān)持服藥，依從性為89.2%；隨訪12周后，只有59例患者繼續(xù)服藥，服藥依從性為35.8%。

表1 CM首次預(yù)防治療無效患者和有效患者的相關(guān)因素比較

續(xù)表1 CM首次預(yù)防治療無效患者和有效患者的相關(guān)因素比較

2.2影響治療效果的因素 治療有效組的患者CM病程較無效組的病程短(P=0.001)。治療有效組患者基線每月頭痛天數(shù)較無效組患者少(P=0.011)。治療無效組患者每次頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間較有效組患者持續(xù)時(shí)間長(P=0.042)。患者年齡，性別，BMI,受教育層次，CM發(fā)病年齡，CM病程，頭痛程度，偏頭痛特征，頭痛伴隨癥狀，頭痛家族史及藥物過度使用情況在有效組患者和無效組患者之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。在多因素回歸分析中經(jīng)過年齡、性別校正后，預(yù)防起效與每月頭痛天數(shù)少有關(guān)(OR=2.82,95%CI:1.33～5.97,P=0.007)，而CM病程、頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、頭痛程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不能預(yù)測治療效果,見表2。

表2 影響CM療效指標(biāo)的多因素分析

3 討 論

CM較發(fā)作性偏頭痛有更嚴(yán)重的致殘率，預(yù)防治療和依從性也較差[1,5]。本研究分析了可能影響首次預(yù)防治療效果的基線臨床特點(diǎn)并評(píng)估了患者預(yù)防治療的依從性。

既往的觀察性研究表明CM患者給予預(yù)防性治療，隨訪4周后藥物依從性在65.3%～92.4%，12周后依從性在30.9%～76.0%，6個(gè)月后依從性在21%～80%，12個(gè)月后依從性降至31%～56%[7]。同時(shí)HEPP等[8]也在美國開展了1個(gè)為期4年的回顧性研究，分析評(píng)估了8 707例CM患者首次服用包括托吡酯片、氟桂利嗪、普萘洛爾在內(nèi)的預(yù)防性治療藥物。他們發(fā)現(xiàn)無論是首次預(yù)防治療還是換藥后再次預(yù)防治療，隨著服藥時(shí)間的延長，患者依從性逐漸降低，平均在2～3個(gè)月時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)停藥，更有約45%的患者在服藥4周后選擇停止首次預(yù)防治療，依從性呈現(xiàn)一個(gè)很明顯的直線下降趨勢。這與本研究結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)隨訪4周時(shí)的患者服藥依從性為89.2%，12周時(shí)為35.8%，患者依從性隨著服藥時(shí)間延長也呈現(xiàn)明顯降低趨勢。

國內(nèi)外CM防治指南建議，預(yù)防治療療效觀察期至少在1～6個(gè)月，而且有效的預(yù)防治療需要持續(xù)約6個(gè)月[9-10]。有研究認(rèn)為慢性疾病服藥依從性低于80%可能與疾病治療預(yù)后較差有關(guān)[11-12]。目前對(duì)于哪些因素影響患者預(yù)防用藥依從性尚不確定且研究較少。有研究指出預(yù)防性藥物的不良反應(yīng)、患者對(duì)于藥物缺乏信心及藥物治療無效是影響患者停藥的主要原因[5,8,13]。 本研究中患者首次預(yù)防治療4周后有效率達(dá)64.8%，而治療效果可能影響患者服藥依從性，所以甄別影響CM患者預(yù)防治療的因素很有價(jià)值。

本研究單因素分析結(jié)果提示CM病程、頭痛持續(xù)時(shí)間、每月頭痛天數(shù)可能與治療效果有關(guān)。經(jīng)過多因素回歸分析校正后只有每月頭痛天數(shù)這個(gè)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，可能與首次預(yù)防治療起效有關(guān)。然而，關(guān)于每月頭痛天數(shù)和預(yù)防治療效果的關(guān)系目前研究結(jié)果還沒有定論。LUCONI等[14]關(guān)于CM預(yù)后研究試驗(yàn)認(rèn)為患者頭痛天數(shù)與預(yù)防治療效果無關(guān)，而GAUL等[15]開展的關(guān)于CM為期1年的隨訪研究卻發(fā)現(xiàn)頭痛天數(shù)多的患者治療效果較好，結(jié)果仍無定論。最新發(fā)表的1篇關(guān)于CM預(yù)后影響因素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)了關(guān)于CM的27項(xiàng)藥物觀察性研究及臨床對(duì)照試驗(yàn)，研究結(jié)果提示，中等質(zhì)量研究證據(jù)顯示抑郁/焦慮，藥物過度使用，睡眠質(zhì)量差，患者壓力，低漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分與較差的治療預(yù)后有關(guān)；低質(zhì)量證據(jù)提示對(duì)藥物高度期待，年齡，CM起病年齡，頭痛天數(shù)，頭痛程度，BMI，頭痛致殘程度及目前職業(yè)狀態(tài)是潛在的可能預(yù)測預(yù)后的因素[16]。這些研究結(jié)果部分與本研究結(jié)果不一致，本研究發(fā)現(xiàn)CM患者年齡、偏頭痛起病年齡、頭痛程度、BMI及藥物過度使用與預(yù)防治療效果無關(guān)。所以未來仍然需要更多的關(guān)于CM的縱向、多中心的臨床研究去明確影響預(yù)防治療的因素，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生給予CM患者合適的治療。

本研究也存在一些限制。如本研究是在大學(xué)教學(xué)醫(yī)院開展，所以納入更多病情較重的CM患者，這也可以解釋本研究納入的患者頭痛天數(shù)高，偏頭痛病史較長。其次，本研究為回顧性研究，結(jié)果可能受到很多因素的影響。

總之，本研究提示了CM治療存在明顯的低依從性，首次預(yù)防治療的起效可能與CM患者每月頭痛天數(shù)有關(guān)，提示CM的預(yù)防治療應(yīng)早期開始。