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        2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯的不對(duì)稱氫化反應(yīng)

        2018-10-26 06:54:40陳海濤路小非韓福嬌王文新傅經(jīng)國(guó)
        關(guān)鍵詞:丙烯酸甲酯芳基苯丙氨酸

        陳海濤,路小非,韓福嬌,王文新,傅經(jīng)國(guó),陳 輝

        (河南省科學(xué)院化學(xué)研究所有限公司,鄭州 450002)

        D-苯丙氨酸及其衍生物屬于非天然氨基酸,主要應(yīng)用在有機(jī)合成、新藥研制、多肽類化合物的合成等方面[1-2]。伴隨著此類化合物需求的不斷增長(zhǎng),D-苯丙氨酸及其衍生物合成方法研究也成為研究熱點(diǎn)。目前,D-苯丙氨酸及其衍生物的合成主要通過(guò)拆分[3]、酶催化還原氨化[4]等方式制備,但是這些方法存在效率低或者條件苛刻等不足。利用過(guò)渡金屬進(jìn)行不對(duì)稱催化氫化α,β-不飽和氨基酸酯類化合物來(lái)合成手性氨基酸是近些年來(lái)新的研究方向,該類反應(yīng)具有高效、原子經(jīng)濟(jì)性、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)[5-7]。然而,關(guān)于α,β-不飽和氨基酸酯類化合物氨基的保護(hù)基對(duì)不對(duì)稱氫化的影響鮮有報(bào)道,如何通過(guò)設(shè)計(jì)α,β-不飽和氨基酸酯類化合物合成高光學(xué)純度的D-苯丙氨酸及其衍生物成為研究人員需要解決的問(wèn)題。

        本文分別以2-苯甲酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯和2-乙酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯作為不對(duì)稱催化氫化底物,以單齒磷配體(S)-MonoPHOS(路線1)和[Rh(COD)2]BF4作為催化劑,利用不對(duì)稱催化氫化的方法研究了α,β-不飽和氨基酸酯類化合物氨基保護(hù)基對(duì)氫化結(jié)果的影響。產(chǎn)物經(jīng)鹽酸水解等操作得到D-苯丙氨酸及其衍生物(路線1)。

        Scheme1 Synthetic route of D-phenylalanine and its derivatives

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        P680液相色譜儀(美國(guó)戴安公司);GC-2014氣相色譜儀(日本島津公司);400MHz核磁共振波譜儀(美國(guó)安捷倫公司)。

        化合物1按照文獻(xiàn)方法[8-9]制備、[Rh(COD)2]BF4(百靈威)、(S)-MonoPHOS及外消旋MonoPHOS按照文獻(xiàn)方法制備[10],二氯甲烷為CaH2處理新蒸餾的,其他均為市售試劑。

        1.2 不對(duì)稱催化氫化合成化合物2

        在氬氣保護(hù)條件下,對(duì)Schlenk瓶進(jìn)行無(wú)水無(wú)氧處理,加入[Rh(COD)2]BF440 mg(0.1 mmol),磷配體(S)-MonoPHOS 79 mg(0.22 mmol),氬氣置換3~5次,然后加入氫化鈣處理并重蒸的二氯甲烷5 mL溶解,攪拌10 min后待用。玻璃反應(yīng)瓶同樣無(wú)水無(wú)氧處理后加入10 mmol底物1(a~j)和轉(zhuǎn)子,再置換氬氣3次,然后加入二氯甲烷25 mL溶解,用一次性醫(yī)用注射器將上步溶解絡(luò)合的催化劑取出并在氬氣保護(hù)條件下注入反應(yīng)瓶。高壓反應(yīng)釜?jiǎng)t提前通入高純氬氣排除絕大部分空氣,然后將反應(yīng)瓶移入密封,高純氫氣連續(xù)置換5次,最后使氫氣壓力達(dá)到20 bar(1 bar=0.1 MPa),攪拌開始計(jì)時(shí)反應(yīng)20 h后釋放過(guò)量氫氣停止反應(yīng)。將反應(yīng)液減壓除去溶劑后柱色譜分離[硅膠,石油醚-乙酸乙酯,1∶1]得到化合物2(a~j)。

        1.3 D-苯丙氨酸及其衍生物的制備

        用同樣的方法得到化合物4d、4e、4g和4j。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 α,β-不飽和氨基酸酯的不對(duì)稱氫化

        底物1的氫化ee值結(jié)果見表1。由表1可知,化合物1a~1j被應(yīng)用于不對(duì)稱催化氫化均能完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物,并以92%~99.3%的收率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物。

        Table1 Asymmetric hydrogenation of substrate1

        No.SubstrateProduct Conversion %aee/%b11a2a10095.521b2b10087.331c2c10086.341d2d100100c51e2e10092.761f2f10092.371g2g10097.481h2h10093.791i2i10095.1101j2j10096.6

        a:Conversion was detected by GC or HPLC;b:HPLC,Daicel AD-H,Hexane-Isopropanol (90∶10),1.0 mL/min,λ=230 nm;c:Chiralcel OD

        由表1通過(guò)比較可以發(fā)現(xiàn),氨基的保護(hù)基為苯甲?;牡孜?b、1f和1h時(shí),經(jīng)不對(duì)稱催化氫化所得產(chǎn)物的ee值比氨基的保護(hù)基為乙?;牡孜?a、1e和1h略低,而化合物1d和1j經(jīng)不對(duì)稱催化氫化所得產(chǎn)物的ee值相比化合物1c和1i要高,其中化合物2d的ee值高達(dá)100%,明顯高于化合物2c的ee值。以上說(shuō)明底物2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物氨基的保護(hù)基不同,對(duì)氫化的結(jié)果具有明顯的影響。當(dāng)芳香環(huán)有給電子基時(shí)(如化合物1e、1f、1g、1h),氨基的保護(hù)基為乙酰基的2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物,氫化結(jié)果略高于氨基保護(hù)基為苯甲?;牡孜?。當(dāng)芳香環(huán)有吸電子基時(shí)(如化合物1c、1d、1i和1j),氨基的保護(hù)基為乙?;牡孜铮瑲浠Y(jié)果略低于氨基的保護(hù)基為苯甲?;孜?。

        2.2 D-苯丙氨酸及其衍生物的合成

        2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物1經(jīng)不對(duì)稱氫化得到化合物2后,將其中ee值相對(duì)較高的化合物2a、2d、2e、2g和2j作為合成前體在濃鹽酸中進(jìn)行水解,然后經(jīng)1,2-環(huán)氧丙烷除去鹽酸鹽,以63%~92%收率得到相應(yīng)的D-苯丙氨酸及其衍生物,并對(duì)其結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)核磁氫譜和碳譜進(jìn)行了表征。所得到的D-苯丙氨酸及其衍生物其光學(xué)數(shù)據(jù)與現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)比基本吻合。

        3 總 結(jié)

        本研究以不同氨基保護(hù)基的2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物作為底物,經(jīng)不對(duì)稱催化氫化發(fā)現(xiàn),2-酰氨基-3-芳基丙烯酸甲酯類化合物氨基的保護(hù)基的不同對(duì)不對(duì)稱氫化影響明顯。氫化產(chǎn)物經(jīng)水解等操作,以63%~92%的收率得到D-苯丙氨酸及其衍生物。本研究為以后如何設(shè)計(jì)合成高光學(xué)純度的D-苯丙氨酸及其衍生物提供了基本思路和參考。

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