張亞萍，吳稚冰，王曉艷，王輝，王穎，蔣一玲，柴楓，金中強，萬宇，方紅明#

1浙江蕭山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，杭州 311200

2杭州市腫瘤醫(yī)院放療科，杭州 310000

胃癌是世界發(fā)病率位居第4、病死率卻位居第2的惡性腫瘤[1]。多數(shù)胃癌患者確診時已進展到晚期，錯失了手術(shù)治療時機，普遍中位生存時間不超過12個月[2]。研究顯示，2/3的胃癌患者確診時大于65歲[3]。多數(shù)老年患者受器官功能減退和基礎(chǔ)疾病增加的限制，往往難以耐受標(biāo)準(zhǔn)治療，而且治療相關(guān)不良反應(yīng)較明顯[4]。因此，對于老年胃癌患者的最佳治療方案仍有爭議。熱療是一種物理抗腫瘤治療方式，與多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時具有明顯的增效互補及協(xié)同作用，熱療和化療聯(lián)合的綜合治療模式被認為是改善腫瘤預(yù)后的有效手段[5-7]。但既往有關(guān)熱療聯(lián)合化療治療老年進展期胃癌的臨床研究較少，需更多的臨床試驗進行佐證。本研究回顧性分析57例老年進展期胃癌患者的臨床資料，旨在探討熱療聯(lián)合化療的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年1月至2016年6月浙江蕭山醫(yī)院收治的老年胃癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)、影像學(xué)檢查確診為Ⅲ～Ⅳ期胃癌；②年齡≥65歲；③無明顯的肝、腎功能異常和心臟疾??；④卡氏（Karnofsky，KPS）評分≥70分；⑤無熱療或化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎、心臟等主要臟器存在嚴(yán)重疾病和功能障礙者；②伴有難以控制的感染和代謝性疾病者；③伴有活動性腦血管疾病者；④精神病患者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入57例老年進展期胃癌患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為熱療聯(lián)合化療組（n=28）和單純化療組（n=29）。熱療聯(lián)合化療組中，男23例，女5例；年齡65～86歲，平均（73.07±7.01）歲；TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期13例。單純化療組中，男23例，女6例；年齡65～88歲，平均（73.17±6.80）歲；TNM分期：Ⅲ期 15例，Ⅳ期 14例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

單純化療組：替吉奧80 mg/m2，第1～14天口服，奧沙利鉑120 mg/m2，第1天靜脈滴注，每3周為1個療程。共治療2個療程，熱療聯(lián)合化療組：化療藥物的用法、用量與單純化療組相同，并在化療開始后，每周行3次腹部局部加熱，8次為1個療程。采用吉林邁達公司生產(chǎn)的NRL-001型內(nèi)生場熱療儀對腹腔進行加溫，輸入功率為2000 W，輸出功率為600～800 W，頻率為36.40 MHz。根據(jù)患者治療前的CT檢查結(jié)果確定熱療中心位置，對皮膚、直腸內(nèi)兩處測溫，測溫傳感器使用TCC2型高阻導(dǎo)線無干擾測溫儀，測溫精確度為±0.2℃，在直腸溫度升至41℃后維持50 min左右。

1.3 觀察指標(biāo)

依照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版[8]進行療效評估：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（partial response，PR），病灶最長徑總和較前縮小至少30%且未出現(xiàn)新的腫瘤病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶最長徑總和較前縮小不超過30%或增大不超過20%且未出現(xiàn)新的腫瘤病灶；疾病進展（progressive disease，PD），病灶最長徑總和較前增大至少20%或出現(xiàn)新的腫瘤病灶?？陀^緩解率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[9]進行評價。

1.4 隨訪方法

以電話和門診就診的方式進行隨訪，隨訪時間截至2017年2月20日，比較兩組患者的生存情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件-對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

熱療聯(lián)合化療組患者的客觀緩解率為67.86%（19/28），高于單純化療組的41.38%（12/29），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.026，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 生存情況的比較

熱療聯(lián)合化療組和單純化療組患者的中位生存時間分別為 16.5個月（95%CI：7.89～25.11）和12.0個月（95%CI：8.82～15.18）。兩組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.134，P=0.042）。（圖 1）

圖1 熱療聯(lián)合化療組（n=28）和單純化療組（n=29）老年進展期胃癌患者的生存曲線

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能不全的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.236，P=0.813；Z=0.519，P=0.603；Z=0.607，P=0.544）。兩組患者的不良反應(yīng)程度均較輕，經(jīng)相應(yīng)的對癥治療后均可好轉(zhuǎn)。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

與其他惡性實體腫瘤相比，胃癌的預(yù)后較差，除手術(shù)完全切除外，目前尚無有效的治療方案。但胃癌早期癥狀隱匿，確診時多數(shù)已處于中晚期，錯失了手術(shù)治療時機，局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移率較高?；熓俏赴┑闹匾委熓侄?，既往研究顯示迄今最常用的藥物主要有5-氟尿嘧啶類、鉑類、蒽環(huán)類和紫杉類等[10-11]，上述藥物的任一組合方案是如今中晚期胃癌的主要治療方法，但化療的有效率有限。

熱療是一種通過加熱使腫瘤組織溫度達到40～45℃，從而直接或間接地導(dǎo)致腫瘤細胞生長受阻或凋亡的物理治療方法。體外研究及臨床試驗均顯示，熱療可以增加腫瘤細胞對化療的敏感性，與化療聯(lián)合應(yīng)用能夠發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，改善腫瘤患者的預(yù)后，甚至能在晚期一般情況欠佳、不能耐受高強度治療或已經(jīng)對化療耐藥的患者中取得一定療效[12-14]。熱療的抗腫瘤機制如下[15-16]：①腫瘤血管特殊的病理生理特性使其相比正常組織而言對熱更敏感，雖然熱療時兩種組織的溫度均有升高，但熱量更易在腫瘤組織中積聚，腫瘤組織的溫度可以高于正常組織5～10℃。因此，腫瘤細胞發(fā)生熱損傷時正常組織不受損害。②熱療可以抑制血管內(nèi)皮細胞的生長，從而破壞和減少腫瘤血管的生成。③熱療可以破壞細胞膜的穩(wěn)定性，增加細胞膜的通透性，促進藥物進入細胞內(nèi)，從而提高有效藥物濃度。④熱療可以促進化療藥物誘發(fā)腫瘤細胞凋亡。⑤熱療可以使腫瘤中心部位達到較高的溫度，從而誘導(dǎo)細胞凋亡，彌補化療藥物難以覆蓋腫瘤組織中心乏氧細胞的缺點。⑥熱療能抑制腫瘤細胞對化學(xué)藥物損傷的修復(fù)功能。⑦熱療可以明顯抑制腫瘤細胞多藥耐熱基因的表達，從而減少耐藥性的發(fā)生。⑧熱療可以有效地刺激免疫系統(tǒng)，提高機體的腫瘤免疫效應(yīng)。

本研究回顧性分析57例老年進展期胃癌患者的臨床資料，其中熱療聯(lián)合化療組患者采用3次/周的熱療聯(lián)合替吉奧、奧沙利鉑化療，結(jié)果顯示，熱療聯(lián)合化療組患者的近期療效和生存情況均優(yōu)于單純化療組。兩組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能不全的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者的不良反應(yīng)程度均較輕，經(jīng)相應(yīng)的對癥治療后均可好轉(zhuǎn)。

綜上所述，與單純化療相比，熱療聯(lián)合化療治療老年進展期胃癌療效更好，且不增加相關(guān)不良反應(yīng)，值得擴大樣本量進一步研究。