楊陳， 郭達(dá)， 劉艷， 敬宗林

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種以侵犯中軸關(guān)節(jié)為主的自身免疫性慢性非特異性炎性病變。AS的發(fā)展是一個慢性遷延、低度炎癥反應(yīng)和高度炎癥反應(yīng)交替發(fā)作的過程，表現(xiàn)為穩(wěn)定期和活動期?；顒有憎诀年P(guān)節(jié)炎的特點是增生性炎癥組織破壞軟骨和骨骼[1]?；顒悠诨颊吲R床癥狀加重，并加快病情向晚期發(fā)展，故對病情活動性的判斷、對炎癥的干預(yù)阻斷至關(guān)重要。長期以來，眾多研究者致力于探索影像判斷AS活動期的可行性及精確性，并分析其形態(tài)學(xué)及微觀環(huán)境的變化，以期為臨床提供更多、更可靠的影像學(xué)依據(jù)。體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion-diffusion weighted imaging,IVIM-DWI)由多b值參與雙指數(shù)模型計算，能夠分離出純水分子所致的真性擴散及灌注所致的偽擴散[2]，從水分子擴散和微循環(huán)兩方面分析病灶微觀環(huán)境的變化。IVIM-DWI在骨肌系統(tǒng)應(yīng)用還處于探索階段，在AS中的應(yīng)用較少。本實驗旨在通過對IVIM-DWI參數(shù)的分析，探討IVIM-DWI對于診斷AS骶髂關(guān)節(jié)炎活動性的可行性及價值。

材料與方法

1.研究對象

實驗組：搜集本院2016年5月-2017年2月風(fēng)濕免疫科門診及住院AS患者共49例(其中男39例，女10例)，年齡16～59歲，平均年齡(33.92±10.89)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2009年的AS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②無風(fēng)濕病、腫瘤病史，近期無外傷、感染；③無磁共振掃描禁忌證。分組方法：入選患者綜合ESR、CRP和Bath強直性脊柱炎病情活動指數(shù)(bath ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI)評分分為活動期組和穩(wěn)定期組。由風(fēng)濕免疫科主治醫(yī)師及患者本人對患者過去一周的疲勞，脊柱痛，外周關(guān)節(jié)痛，局限性壓痛，晨僵時間和程度5大癥狀的6個項目進行評分[4]，取兩者評分的平均數(shù)作為最終評分。BASDAI評分≤4.0為穩(wěn)定；平均分≥6為活動[5]；平均分在4～6分之間者，則需要參考實驗室指標(biāo)，若血沉(ESR)≥30 mm/1h (魏氏法)或C-反應(yīng)蛋白(CRP)≥20 mg/L認(rèn)為病情處于活動期，否則認(rèn)為病情穩(wěn)定期[6]。按上述標(biāo)準(zhǔn)分組，活動組21例，穩(wěn)定組28例。對照組：28名健康志愿者，其中男18例，女10例，年齡19～40歲，平均(25.50±4.28)歲。對照組入選標(biāo)準(zhǔn)：無風(fēng)濕病史，無腫瘤病史，無腰骶部疼痛史，無金屬植入物及心臟起搏器。對照組掃描序列、方法及部位與病變組一致。所有實驗對象均在BASDAI評分和實驗室檢查1周內(nèi)完成MRI檢查。所有被檢查者均知情同意。

2.磁共振檢查技術(shù)

采用美國GE 3.0T MRI (Discovery MR750) 掃描儀，32通道體部相控陣線圈，掃描時加腹帶及呼吸門控。受檢查者均行雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)軸面FSE-T1WI(TE 9.4 ms，TR 500 ms，矩陣320×256，激勵次數(shù)2，視野40 mm×28 mm，層厚5 mm，層間距0.5 mm)；軸面FS-T2WI(TE 92 ms，TR 2675 ms，矩陣320×256，激勵次數(shù)2，視野40 mm×28 mm，層厚5 mm，層間距0.5 mm)；軸面DWI(TE 50.1 ms，TR 3225 ms，矩陣128×192，視野32 mm×25 mm，層厚5 mm，層間距1 mm)；選取11個b值(0、20、30、50、80、100、150、200、400、600、800 s/mm2)，為提高圖像信噪比，NEX分別為8、8、6、6、6、4、4、4、6、8。

3.圖像后處理

使用GE AW 4.4工作站和Function-MADC軟件處理所采集的DWI圖像。在DWI圖像上進行數(shù)據(jù)測量，記錄相關(guān)參數(shù)，包括純水分子擴散系數(shù)(true diffusion coefficient,D)，灌注相關(guān)的偽擴散系數(shù)(pseudo-diffusion coefficient,D*)以及灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction,f)，并自動生成相應(yīng)的偽彩圖。感興趣區(qū)(region of interest,ROI)的放置：參照FS-T2WI及高b值(b=800 s/mm2)時的DWI圖像來觀察病灶，以便確定ROI放置的位置，ROI放置在病灶的最大層面，距離病灶邊緣>1 mm，避開骨皮質(zhì)、血管、骨質(zhì)破壞區(qū)、囊變區(qū)及硬化區(qū)，若病灶多于等于4個則選取4個病灶放置ROI，如果少于4個病灶，有幾處就測幾處，然后計算平均值；若肉眼觀察上述序列無異常信號，則選擇骶髂關(guān)節(jié)最大層面分別將ROI放置在雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)骶側(cè)、髂側(cè)中央?yún)^(qū)(共4個區(qū)，取其平均值)。由兩名放射科醫(yī)生采用雙盲法閱片并進行ROI選取放置，最后取兩次測得數(shù)據(jù)的平均值，ROI面積為20～138 mm2。

圖1 AS活動期骶髂關(guān)節(jié)MRI圖像。a) T1WI橫軸面圖像示關(guān)節(jié)面下骨髓水腫呈稍低信號(箭)；b) FS-T2WI橫軸面圖像示關(guān)節(jié)面下骨髓水腫呈高信號(箭)； c) DWI(b=800s/mm2)圖示骨髓水腫呈高信號； d～f) 3個ROI的平均值。d) D值0.74×10-3mm2/s； e) D*值9.71×10-3mm2/s； f) f值13.6%。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

1.常規(guī)MRI表現(xiàn)

雙側(cè)或單側(cè)關(guān)節(jié)面下骨髓水腫18例(圖1)。脂肪沉積20例，骨質(zhì)硬化12例，關(guān)節(jié)面毛糙23例(圖2)，其中3例患者出現(xiàn)不全性骶髂關(guān)節(jié)強直。28例對照組雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面光滑，骨髓信號均勻，各掃描序列未見確切異常信號影。

2.患者年齡、BASDAI評分、ESR及CRP的比較

Mann-Whitney U檢驗比較穩(wěn)定組及活動組間的年齡、BASDAI評分、ESR及CRP的差異，結(jié)果顯示兩組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，而BASDAI評分、ESR及CRP差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 活動組與穩(wěn)定組年齡、BASDAI評分、ESR 及CRP比較

3.IVIM-DWI相關(guān)參數(shù)分析

本研究結(jié)果顯示活動組D值高于穩(wěn)定組、對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.000、0.000)；穩(wěn)定組D值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028)?；顒咏MD*值高于穩(wěn)定組、對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.002、0.000)；穩(wěn)定組與對照組間D*值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.267)。活動組f值高于穩(wěn)定組、對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.000、0.000)；穩(wěn)定組與對照組間D*值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.220,表2)。

4.ROC曲線分析

根據(jù)ROC曲線來描述IVIM-DWI參數(shù)的診斷效能。對于活動性的鑒別，D值的診斷效能最高，AUC、敏感度及特異度最高?；顒咏M與穩(wěn)定組間D值的臨界值為0.42×10-3mm2/s(AUC 0.870、敏感度83.8%、特異度74.8%，表3、圖3)，活動組與對照組間D值臨界值為0.38×10-3mm2/s(AUC 0.923、敏感度89.2%、特異度85.3%)?；顒咏M與對照組間D*、f值和穩(wěn)定組與對照組間D值的AUC均<0.7。

圖2 AS穩(wěn)定期骶髂關(guān)節(jié)MRI圖像。a) T1WI橫軸面圖像示關(guān)節(jié)面下脂肪沉積呈高信號(箭)； b) FS-T2WI橫軸面圖像示關(guān)節(jié)面下脂肪沉積呈低信號(箭)； c) DWI(b=800s/mm2)圖示脂肪沉積呈稍低信號；d～f) 2個ROI的平均值。d) D值0.40×10-3mm2/s；e) D*值8.18×10-3mm2/s； f) f值10.75%。

圖3 穩(wěn)定組與活動組之間D、D*、f值ROC曲線

組別活動組穩(wěn)定組對照組D(×10-3mm2/s)0.72±0.29#*0.35±0.16*0.29±0.08D*(×10-3mm2/s)5.79±3.58#*4.38±2.483.94±2.88f(%)13.56±5.46#*9.68±3.1810.38±4.23

注：VS穩(wěn)定組，#P<0.05； VS對照組，*P<0.05。活動組D值高于穩(wěn)定組、對照組(P值分別為0.000、0.000)；穩(wěn)定組D值高于對照組(P=0.028)；活動組D*值高于穩(wěn)定組、對照組(P值分別為0.002、0.000)；穩(wěn)定組與對照組間D*值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.267)；活動組f值高于穩(wěn)定組、對照組(P值分別為0.000、0.000)；穩(wěn)定組與對照組間f值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.220)。

表3 活動組與穩(wěn)定組之間D、D*、f值ROC曲線分析

注：臨界值D(×10-3mm2/s)，D*(×10-3mm2/s)，f(%)；敏感度(%)、特異度(%)。

討 論

AS是一種慢性非特異性炎性病變，活動期主要體現(xiàn)炎癥對骨及軟骨等的破壞過程，加快病情向不可逆方向發(fā)展；炎癥介質(zhì)等刺激鄰近的神經(jīng)，加重患者的臨床癥狀。延緩病情進展的關(guān)鍵是對炎癥及時的診斷和控制。目前臨床主要綜合相關(guān)實驗室檢查及患者的癥狀、體征對AS的活動性進行評估。AS活動期時血小板計數(shù)、ESR、 CPR、IgA均可出現(xiàn)升高的改變[7]，ESR、CRP常作為臨床上觀察活動性的實驗室指標(biāo)。各種根據(jù)患者臨床癥狀及體征的評分表對AS活動性評價也是有一定幫助的，其中Garret等[8]提出的BASDAI評分表在臨床上應(yīng)用較廣泛。

相比于傳統(tǒng)的X線、CT而言，MRI在顯示軟骨破壞、脂肪沉積和骨髓水腫方面有著明顯的優(yōu)勢。一些常規(guī)的MRI序列可觀察急性炎癥引起的骨髓水腫，如FS-T2WI、STIR等。功能磁共振序列DWI對骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫的顯示敏感，局部水分子的增加引起的信號改變及ADC值的變化可作為AS活動性評價的可靠手段[9-10]。然而生物體內(nèi)的擴散是個復(fù)雜的過程，DWI所得的水分子擴散信息還包含了毛細(xì)血管灌注引起的假擴散信息，這就使得常規(guī)單指數(shù)模型所得的表觀擴散系數(shù)(ADC)高于實際水分子的擴散系數(shù)[11]。LeBihan等[2]提出的IVIM分離了純水分子引起的真擴散和灌注引起的假擴散。IVIM-DWI已逐步應(yīng)用于骨的相關(guān)研究[12-16]。

本研究中AS活動組D值高于穩(wěn)定組及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。D值主要反映組織水分子擴散信息，活動組D值增高，這主要是因為活動期炎癥處于高度反應(yīng)狀態(tài)，軟骨下骨髓水腫，微血管通透性增加，細(xì)胞外間隙自由水增多，水分子擴散增強所致。上述結(jié)果與Zhao等[17]研究結(jié)果一致，也與以往研究AS活動期ADC值的變化相符[10,18]。本研究中活動組D值為(0.72±0.29)×10-3mm2/s，小于Zhao等[17]AS活動組D值[(0.99±0.39)×10-3mm2/s]，分析其原因可能：①本研究使用的是3.0T超高場強磁共振，且使用的b值不同，設(shè)備及參數(shù)等的不同會影響數(shù)據(jù)的測量。②本次研究中多數(shù)AS患者病程較長，且經(jīng)過藥物治療，骶髂關(guān)節(jié)骨髓不同程度脂肪沉積在一定程度上會影響局部水分子的擴散。③其次是本次研究中活動組中有部分患者沒有出現(xiàn)明顯的骨髓水腫病灶。

本研究結(jié)果顯示活動組D*值高于穩(wěn)定組、對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。D*值主要反映微循環(huán)灌注所致的擴散信息。AS活動期時在各種炎癥因子的刺激下，血管翳增多，局部血流量有增加，且新生的毛細(xì)血管管壁發(fā)育不成熟，通透性較大，這也進一步說明AS活動期局部微循環(huán)發(fā)生了改變。這與以往DCE-MRI評估AS活動性的結(jié)果一致， AS活動期Ktrans、Kep顯著升高，這兩個參數(shù)是評估微血管通透性的定量參數(shù)[19-20]。相比于需要外源性造影劑的DCE-MRI，IVIM根據(jù)分子運動引起的信號變化實現(xiàn)成像，免去了對比劑帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)及危害。本次研究中活動組f值高于穩(wěn)定組及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?；顒咏Mf值升高，表明灌注所致擴散效應(yīng)占總體擴散效應(yīng)的比例增加，這也進一步證實了AS活動期局部灌注是有增加的。而穩(wěn)定組與對照組間D*及f值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因可能是隨著炎癥的發(fā)展，穩(wěn)定期主要表現(xiàn)為肉芽組織形成、骨質(zhì)硬化及脂肪沉積等慢性修復(fù)改變，炎癥處于低度反應(yīng)狀態(tài)，甚至有些患者可能不殘留炎癥，局部血管翳增加不明顯，微循環(huán)改變不明顯，更接近正常人；其次是本次研究所選的對照組志愿者年齡集中在25歲左右，小于病變組，骨髓內(nèi)造血組織與脂肪含量比例會存在一定差別，且穩(wěn)定組患者多數(shù)有脂肪沉積改變。研究表明脂肪含量會對灌注的測量產(chǎn)生一定的影響[21]。

ROC曲線分析：本研究結(jié)果顯示D值鑒別活動組與穩(wěn)定組、對照組的臨界值分別為0.42×10-3mm2/s和0.38×10-3mm2/s，其AUC最大，分別為0.870、0.923，均>0.7，可以認(rèn)為D值在鑒別AS活動性中診斷效能最大，并且在鑒別AS活動性時D值的敏感度和特異度最高。D值主要反映純分子擴散信息，AS活動期時局部骨髓水腫，血管通透性增大，滲出到細(xì)胞間隙的水分子明顯增加，致水分子擴散改變明顯。由于本研究中穩(wěn)定組與對照組間D值重疊太大，故鑒別穩(wěn)定組與對照組時D值診斷價值不大。雖然活動組與穩(wěn)定組、對照組間f及D*值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但其AUC均在0.7左右，有些甚至低于0.7，對活動性的診斷價值有限。分析其原因，可能為炎癥時局部微循環(huán)有增加，但骨髓是少血供組織，微循環(huán)灌注的改變不如細(xì)胞外間隙明顯增多的水分子引起的擴散增加明顯。

b值的選擇對DWI圖像質(zhì)量和數(shù)據(jù)測量至關(guān)重要。IVIM-DWI要求多個b值擬合參與計算，目前沒有最優(yōu)的b值組合，理論上是b值越多，準(zhǔn)確性越高，但掃描時間也會延長。臨床實際工作中一般選擇b值為10個左右，高b值測得的數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可重復(fù)性較好，可以少選幾個，低b值測量的數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可重復(fù)性較差，為了更好的擬合生成相關(guān)參數(shù)，對低b值的選擇一般要多一些[22]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 b值為600 s/mm2時骶髂關(guān)節(jié)解剖、骨髓水腫顯示清晰，且DWI圖像質(zhì)量清晰，所測ADC值較穩(wěn)定[23-24]。本研究選擇的b值為0、20、30、50、80、100、150、200、400、600、800 s/mm2，低b值有7個(包括b=0 s/mm2)，高b值有4個，對骨髓水腫的顯示比較敏感，其中個別患者b=800 s/mm2時圖像稍變形，其余b值情況下圖像質(zhì)量清晰。

本研究尚有不足之處：AS患者樣本量較少，尤其是活動期有明顯骨髓水腫病灶的數(shù)量不足，下一步的研究將加大樣本量；本研究使用了IVIM-DWI雙指數(shù)模型鑒別AS活動性，未和單指數(shù)模型、拉伸指數(shù)、DCE-MRI等方法比較，研究模式相對單一，這也將是今后研究的一個方向。

IVIM-DWI能有效、無創(chuàng)地反映AS活動期骶髂關(guān)節(jié)炎水分子擴散及微循環(huán)灌注狀態(tài)，D值、D*值及f值有助于對AS活動性的診斷，其中D值的診斷效能最高。