吳佳俊 王秀會 胥正鋒 易存國 高峰*

隨著社會老齡化日益嚴重，老年股骨粗隆間骨折也日益增多。保守治療易導致肺炎、褥瘡、骨折畸形愈合、骨質疏松加重、患肢功能障礙等并發(fā)癥。因而，目前均傾向于手術治療，術后允許患者在短時間內下床活動，可顯著降低肢體病殘率和病死率[1,2]。老年患者外傷后機體處于高凝狀態(tài)，同時長時間臥床導致血流速度減慢，再加上老年人血管內皮病理改變易于出現下肢深靜脈血栓 (deepvenousthrombosis,DVT)形成。下肢深靜脈血栓是股骨粗隆間骨折術后的嚴重并發(fā)癥之一,易導致肢體殘疾；如血栓脫落，可以導致肺栓塞危及患者生命。因此，老年股骨粗隆間骨折圍手術期需積極預防下肢深靜脈血栓的發(fā)生[3]。既往常用的抗凝方法是低分子肝素術后定期皮下給藥，經大量臨床實踐證明結果可靠。缺點是需反復皮下給藥，應用不方便；患者圍手術期同樣存在出血的風險。利伐沙班是目前新一代口服抗凝藥物，已經常規(guī)應用于關節(jié)置換術后下肢深靜脈血栓的預防[4]。本研究以依諾肝素為對照，回顧性分析自2013年1月至2015年12月診治162例股骨粗隆間骨折的臨床資料，研究口服利伐沙班預防老年股骨粗隆間骨折圍手術期下肢深靜脈血栓的療效與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

本研究為回顧性研究。2013年1月至2015年12月，在本院創(chuàng)傷骨科因股骨粗隆間骨折入院的患者共195例?；颊呷朐汉?，予以完善相關術前檢查，所有病人行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查。排除手術禁忌癥后，由同一組創(chuàng)傷骨科醫(yī)師在全麻下予以閉合復位股骨近端防旋髓內釘（proximal femoralnailantirotation，PFNA）內固定術治療。排除標準：年齡＜60歲；下肢多發(fā)骨折；對依諾肝素和利伐沙班有過敏史；有出血傾向，凝血指標檢測異常；保守治療；已存在下肢深靜脈血栓 (DVT)者；按照治療方法的不同，分為兩個組，分別使用相應的藥物進行治療：利伐沙班組（拜耳公司），10mg/次，1次/天；依諾肝素 (賽諾菲公司)，4000IU，皮下注射，1次/天。兩組均自手術前2天開始應用，持續(xù)用藥5周。術后第7天檢查D-D二聚體及各項出凝血指標?；颊叱鲈呵皬筒殡p下肢血管彩超。出院后繼續(xù)門診隨診，復查雙下肢彩超，觀察并發(fā)癥發(fā)生情況，至術后6個月。根據排除標準，共入選162例患者。其中，男69例（42.6%），女93例（57.4%）。年齡60～91歲，平均年齡為（74.3±8.6）歲。利伐沙班組 82例，男 34例（41.5%），女48例（58.5%），年齡60～90歲，平均年齡為（73.6±9.8）歲。依諾肝素組80例：男35例（43.8%），女45例（56.2%），年齡60～91歲，平均年齡為（75.0±7.2）歲。兩組術前一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。

1.2 療效觀察與檢測指標

觀察兩組病例患者下肢深靜脈血栓發(fā)生例數、術中出血量、總失血量、D-D二聚體、術后出凝血指標及其他不良反應。

術中失血量計算方法：紗布吸血量+（吸引瓶中液體量－沖洗量）?？偸а堪凑瘴墨I報道方法進行計算。按照Gross方程，根據術前、術后紅細胞壓積（hematocrit，Hct）變化，計算總失血量。計算公式：總失血量=術前血容量（patientbloodvolume，PBV）×2×（術前 Hct-術后 Hct）/（術前 Hct+術后 Hct）。其中 PBV=k1×身高（m）3+k2×體重（kg）+k3。男性 k1=0.3669、k2=0.0322、k3=0.6041，女性k1=0.3561、k2=0.0331、k3=0.1833[5-7]。術后1周時檢測出D-D二聚體及凝血指標，比較兩組指標差異。觀察兩組病例下肢深靜脈血栓發(fā)生情況。下肢靜脈血栓（DVT）診斷標準：下肢出現明顯腫脹，廣泛性淺靜脈怒張，皮溫升高，小腿肌肉擠壓疼痛時，予以常規(guī)雙下肢血管超聲多普勒檢查。以超聲檢查結果作為下肢深靜脈血栓的診斷標準。計算術后6個月內下肢深靜脈血栓發(fā)生例數。觀察術后5周內有無出血性事件發(fā)生，包括：致死性出血；重要器官出血（顱內、脊髓內）；傷口出血，形成需要再次手術處理的大血腫；切口小血腫（可保守治療）、皮膚大片瘀斑、牙齦出血、肉眼血尿等。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料用以平均值±標準差表示，組間比較用兩樣本均數 檢驗，兩組間DVT發(fā)生率、出血事件發(fā)生率用卡方檢驗，以＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 參與者分析

162例老年股骨粗隆間骨折患者，按治療方法不同分為2組。利伐沙班組82例，依諾肝素組80例，依諾肝素組與利伐沙班組在性別、年齡、體重指數等方面比較，差異均無顯著性意義（＞0.05），見表1。術后回訪6個月。所有患者均得到全程回訪，無脫落。

表1 兩組病例術前一般情況比較

2.2 DVT發(fā)生率

術后 6個月內，利伐沙班組發(fā)生下肢靜脈血栓 7例（8.53%），依諾肝素組發(fā)生下肢靜脈血栓6例（7.5%）。兩組DVT發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。

2.3 術中出血量

利伐沙班組術中出血量為（150.64±20.35）mL，依諾肝素組術中出血量為（147.36±25.83）mL。依諾肝素組術中出血量低于利伐沙班組。兩組術中出血量比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），見表 2。

表2 兩組病例術中出血量及圍手術期總出血量比較

2.4 圍手術期總出血量

利伐沙班組圍手術期總出血量為（478.36±72.52）mL，依諾肝素組圍手術期總出血量為（500.27±81.69）mL。依諾肝素組較利伐沙班組略多，但差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），見表2。

2.5 D-D二聚體及凝血功能影響

術后1周，兩組患者D-D二聚體、血小板（PLT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）值等凝血指標差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），見表 3。

表3 兩組病例術后D-D二聚體及出凝血指標比較

2.6 術后出血事件

本研究中兩組均未見致死性出血性事件，也未出現重要器官出血（顱內、脊髓內）。依諾肝素組出現3例切口小血腫，2例皮下出血；利伐沙班組出現2例切口小血腫，2例皮下出血，均經傷口加壓包扎、局部熱敷理療好轉。依諾肝素組出現上消化道出血1例，肉眼血尿2例；利伐沙班組出現2例上消化道出血，肉眼血尿1例，均經暫停用藥一周，保守治療好轉。兩組出血性事件發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），見表 4。

表4 兩組病例出血事件比較

3 討論

股骨粗隆間骨折是最常見的老年髖部骨折，臨床工作中常見，尤其多見于65歲以上的老年人。由于保守治療死亡率高，并發(fā)癥多，現在手術治療已成為治療股骨粗隆間骨折的主要治療方法[2,8,9]。老年股骨粗隆間骨折大多同時合并多種基礎疾病，如糖尿病、高血壓、肥胖、下肢深靜脈慢性瓣膜功能不全等。Virchow認為，此類患者具備促進靜脈血栓形成的三大危險因素：靜脈損傷、靜脈血流停滯和血液高凝狀態(tài)。在這三種因素的協(xié)同作用下，該類患者下肢深靜脈血栓發(fā)生率升高，很容易發(fā)生術后下肢深靜脈血栓[10]。

Wakefiel等報道，美國每年發(fā)生 DVT病例大約90萬例，深靜脈血栓直接致死病例約30萬人[11,12]。國外已經有許多文獻統(tǒng)計了股骨粗隆間骨折術后DVT發(fā)生率。Gibson等研究報道，髖部骨折術后DVT的發(fā)生率為40%左右[13,14]；國內報道，股骨粗隆間骨折術后DVT發(fā)生率大約為15%[15]。由于下肢深靜脈血栓發(fā)生率較高，后果嚴重，已經對患者生命形成嚴重威脅，因此，必須積極預防股骨粗隆間骨折術后DVT的形成，降低其發(fā)病率和致死率。盡管DVT的預防措施眾多（藥物措施、物理措施），其效果并不能令人滿意。

依諾肝素是低分子量肝素，主要通過對抗Xa及抗IIa因子活性達到抗凝的藥物作用，目前臨床上常規(guī)應用依諾肝素4000U皮下注射，每天一次，預防老年髖部骨折術后并發(fā)下肢深靜脈血栓。相比其他抗凝藥（普通肝素、維生素K、華法林），依諾肝素具備以下明顯優(yōu)點：安全性高，可根據體重給藥，不需頻繁檢測凝血指標；抗凝血因子Xa作用強，對凝血酶及其他凝血因子影響較?。话胨テ陂L，每天給藥1次即可；副作用少，由抗凝導致的器官內出血少見。但其缺點也隨著廣泛應用而被發(fā)現：肝素引起的血小板減少癥；注射部位易出現皮下血腫；老年腎功能不全患者需要調整計量；依諾肝素需每天皮下注射，用藥途徑不方便，患者不易長期接受，故臨床使用存在一定的局限性[15-17]。

利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制凝血因子Xa的抗凝藥物。它能同時阻斷凝血的內源性和外源性途徑，并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未證明其對于血小板有影響。作為一個相對較新的抗凝藥物，其優(yōu)點包括：抗凝作用發(fā)揮迅速；作用時間長；生物利用度高；無藥物蓄積反應，無需凝血功能檢測；用藥途徑方便，可口服給藥；腎功能影響較少。目前利伐沙班已經廣泛應用于髖關節(jié)置換術后預防下肢深靜脈血栓[15,17-19]。國內楊禮慶等研究了145例全髖關節(jié)置換病例，分為利伐沙班組（75例），依諾肝素組（70例），分別進行相應的抗凝治療。兩組病例的 DVT發(fā)生例數、出血傾向和術后引流量比較，差異均無統(tǒng)計學意義[20]。總體評價利伐沙班用于髖關節(jié)置換術后抗凝，效果優(yōu)于依諾肝素，且更加安全方便。盡管利伐沙班已常規(guī)應用于髖關節(jié)置換術后DVT的發(fā)生，但它也有諸多不足：適應癥目前還較為狹窄；缺乏長期的隨訪研究；凝血異常及肝病患者禁用；價格昂貴。其是否能安全、高效的預防股骨粗隆間骨折術后DVT的發(fā)生，這方面的研究經驗仍很少。國內外學者對于依諾肝素及利伐沙班的抗凝效果及安全性也做了不少研究。龍安華等研究總結了702例老年髖部骨折病例，治療組術后口服利伐沙班預防 DVT。利伐沙班組的 DVT發(fā)生率為3.2%，依諾肝素組為8.8%，差異具有統(tǒng)計學意義，利伐沙班組的預防效果更好；利伐沙班組的術中出血量顯著高于依諾肝素組，但兩組間術后引流量和輸血量的差異均無統(tǒng)計學意義；利伐沙班組中3例、依諾肝素組中11例出現術后大出血，但均未發(fā)生致命性大出血，總出血事件發(fā)生率分別為4.5%、4.8%，差異無統(tǒng)計學意義[17]。國外Fuji等設計了臨床隨機對照實驗，研究了92例髖部骨折手術病例。治療組術后每日單次服用30mg的利伐沙班，對照組每日皮下注射依諾肝素 4000U/d（每日兩次，一次2000U），持續(xù)治療2周。發(fā)現在日本髖部骨折手術人群中，利伐沙班抗凝效果和安全性接近依諾肝素，兩者并無明顯區(qū)別[21]。在本研究中，依諾肝素組發(fā)生 DVT6例，利伐沙班組發(fā)生 DVT7例，兩組病例差異無統(tǒng)計學意義。術中失血量、圍手術期總出血量、術后1周出凝血指標、術后出血事件，兩組病例差異均無統(tǒng)計學意義。兩組病例均未出現術中、術后重要器官出血或者致死性出血。兩組均未出現嚴重不良事件。我們的研究結果同樣表明，利伐沙班預防老年患者股骨粗隆間骨折內固定術后DVT的效果和安全性與依諾肝素相當，且更為方便，與以前的研究結果基本符合。唯一的缺點是利伐沙班價格較低分子肝素昂貴，給患者增加了經濟負擔。

本研究的缺點是入組患者例數較少，術后隨訪時間較短，沒有研究其遠期療效。本研究的后續(xù)工作將繼續(xù)增加樣本量，開展多中心研究，重點觀察其遠期療效，完整評估利伐沙班預防老年患者股骨粗隆間骨折內固定術后下肢深靜脈血栓的療效及安全性。

本研究以依諾肝素為對照，分析了利伐沙班預防老年患者股骨粗隆間骨折內固定術后下肢深靜脈血栓的效果和安全性。我們發(fā)現，利伐沙班可以有效預防股骨粗隆間骨折內固定術后DVT的發(fā)生，其抗凝效果與與依諾肝素相當，且不增加術后嚴重出血的風險；用藥途徑方便，從而避免注射用藥給患者帶來的不便與痛苦；具有良好的可行性和依從性。缺點是價格比較昂貴，患者經濟壓力較大。