王玉珠 李靜 呂遷洲 潘雯

摘 要 年輕女性突發(fā)腦梗死入院。既往行心臟機械瓣膜置換術(shù)后長期口服華法林4.5 mg/d抗凝治療。因失語、右側(cè)肢體無力入院，入院第2天INR高達5.48。患者由于失語無法提供發(fā)病前華法林用藥情況和INR監(jiān)測資料，使此次腦梗死誘因不甚明確。藥師仔細詢問家屬病史，利用華法林劑量計算工具和基因型測定結(jié)果，仍認為腦梗死與抗凝不足有關(guān)，并大膽建議提高華法林劑量。出院后隨訪10個月，華法林劑量4.5～6.0 mg/d，INR在2.5～3.5。隨訪中患者回憶起發(fā)病前一個月自行把華法林劑量減低為3 mg/d，曾測定INR 2.04，并未達標，的確有抗凝不足；由于急診回家后擔心腦梗死加重自行增加華法林劑量，可解釋INR一過性升高。

關(guān)鍵詞 心臟機械瓣膜置換術(shù)后 腦梗死 華法林 抗凝不足

中圖分類號：R743.34 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）19-0073-04

Analysis of the medication in a young woman with cerebral infarction after mechanical heart valve replacement

WANG Yuzhu*， LI Jing， LYU Qianzhou， PAN Wen**

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A young woman was admitted to the hospital for sudden cerebral infarction. Oral warfarin 4.5 mg/d was taken for long-term anticoagulation after mechanical heart valve replacement. Because of aphasia and weakness of the right limb， she was then admitted into the neurology ward in our hospital for further diagnose and treatment. On the second day of admission， the monitoring INR was up to 5.48. The patient could not tell the warfarin medication status and INR monitoring data due to aphasia， making the cause of cerebral infarction unclear. The pharmacist carefully asked her family member about her medical history， and still believed that her cerebral infarction was associated with insufficient anticoagulation by calculation of the warfarin dose and genotyping and boldly suggested increasing the warfarin dose. INR was at 2.5-3.5 after 10 months followup when the dose of oral warfarin was maintained at 4.5-6.0 mg/d. Meanwhile， the patient recalled during the follow-up that the warfarin dose was ever reduced to 3 mg/d and the monitoring INR was at 2.04 one month before the onset of cerebral infarction， which indicated that the anticoagulant dose was insufficient， and furthermore the warfarin dose was increase by herself after she came back home from emergency room because she worried that the risk of cerebral infarction would be aggravated， all of these might explained why the transient increase of INR occurred.

KEy WORDS postoperative cardiac valve replacement； cerebral infarction； warfarin； insufficient anticoagulant

1 病史摘要

一患者，女，25歲，身高158 cm，體重45 kg，體表面積1.41 m2。因騎車途中突發(fā)意識喪失摔倒在地被送入我院急診。體格檢查：血壓120/75 mmHg，心率 75次/min，體溫36.5 ℃，呼吸20次/min。呼之無應(yīng)答，壓眶反應(yīng)存在，逃避反射存在。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反應(yīng)靈敏。兩肺呼吸音清晰，未聞啰音。腹平軟，無壓痛。查頭顱CT未見明顯異常。心電圖：①竇性心動過緩；②V2-V5導(dǎo)聯(lián)ST段抬高﹤1 mm，以J點抬高為主。肌酸激酶304 U/L，肌酸激酶MM亞型283 U/L，凝血酶原時間（PT）23.7 s，國際正?；戎担↖NR）1.7。急診室留觀6 h后，患者清醒，有自主活動，未搭理醫(yī)生，自動離院。

2 d后，患者再次入急診，家屬訴患者右側(cè)肢體無力伴言語不能3 d。體格檢查：神清，失語，查體不能合作，雙瞳孔等大正圓，直徑3 mm，光敏，雙眼可疑右側(cè)凝視，未引出眼震。右側(cè)鼻唇溝淺，伸舌不能合作。頸軟，右側(cè)肢體未見自主活動，左側(cè)肢體肌力至少Ⅳ級，右側(cè)巴氏征可疑陽性。查頭顱CT示：左側(cè)基底節(jié)區(qū)、顳頂葉腦梗死。PT/INR：30.7 s/2.78。心臟彩色多普勒超聲檢查：二尖瓣換瓣術(shù)后，人工機械二尖瓣未見明顯異常?；颊?年前因風(fēng)濕性心臟病導(dǎo)致二尖瓣狹窄，行二尖瓣機械瓣膜置換術(shù)，術(shù)后長期口服華法林4.5 mg/d。2年前發(fā)生過腎梗死。有青霉素過敏史，否認食物過敏史。急診診斷為腦梗死，風(fēng)濕性心臟病二尖瓣瓣膜置換術(shù)后。藥物給予20%甘露醇（125 ml，ivgtt，st）脫水降顱壓、依達拉奉（30 mg，ivgtt，st）清除自由基、丹紅注射液（40 ml，ivgtt，st）活血化瘀、蘭索拉唑（30 mg，ivgtt，st）護胃治療。2 d后，患者失語、右側(cè)肢體無力較前無明顯改善，為進一步診治收入我院神經(jīng)內(nèi)科。

臨床診斷：①腦梗死；②風(fēng)濕性心臟病二尖瓣瓣膜置換術(shù)后（金屬瓣）。

2 藥物治療與監(jiān)護

入病房后積極查找腦梗死誘因。體格檢查：意識模糊，不能對答，查體不合作。全身皮膚無黃染，無肝掌、蜘蛛痣；全身淺表淋巴結(jié)無腫大。頭顱無畸形，鞏膜無黃染、眼球無突出、瞳孔等大等圓、雙側(cè)瞳孔直徑3 mm，對光反射靈敏，未引出眼震。右側(cè)鼻唇溝稍淺，伸舌無法配合。頸軟，四肢肌張力正常，右側(cè)肢體未見自主活動，左側(cè)肌力檢查無法配合。病理征示，右側(cè)巴氏征（+），左側(cè)查體不配合。腱反射示，右側(cè)腱反射（++），左側(cè)腱反射查體不配合。實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能、血糖、甲狀腺功能、腫瘤標志物、肝炎標志物、人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒特異性抗體均未見異常。血脂檢查：總膽固醇：5.18 mmol/L，甘油三酯：1.30 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.53 mmol/L，非高密度脂蛋白膽固醇4.12 mmol/L。免疫自身抗體：抗核抗體顆粒1∶320，類風(fēng)濕因子19 IU/ml。頭顱CTA檢查：雙側(cè)頸動脈管壁少許粥樣斑塊，左側(cè)大腦中動脈M1段輕中度狹窄。藥物給予華法林（2.5 mg，po，qd）抗凝、20%甘露醇（125 ml，ivgtt，q8h）脫水降顱壓、依達拉奉（30 mg，ivgtt，bid）清除自由基、舒血寧（20 ml，ivgtt，qd）活血化瘀、蘭索拉唑（30 mg，ivgtt，qd）護胃、阿托伐他汀鈣（20 mg，po，qn）調(diào)脂治療。入院第2天監(jiān)測INR 5.48，停用華法林，其余治療同前。

入院第4天至13天，查體不合作，神志仍欠清，不能對答。入院第4天INR下降至2.32后，每日加用達肝素鈉5 000 IU，ih，q12h抗凝治療，同時再次啟用華法林，劑量從1.25 mg/d逐漸增加到5.25 mg/d，10 d后INR未見達標（表1）。

入院第14天，患者病情平穩(wěn)，神清，精神可，不能對答，查體不甚合作，右上肢未見明顯活動，右下肢肌力Ⅳ級，右側(cè)巴氏征（+），左側(cè)肢體肌力Ⅴ級。凝血功能監(jiān)測INR 1.80。予以出院，建議康復(fù)醫(yī)院繼續(xù)治療，維持華法林5.25 mg，po，qd + 達肝素鈉5 000 IU，ih，q12h抗凝治療。待INR達到2.5時停用達肝素鈉。

3 討論

3.1 腦梗死的原因

患者起病較急，突發(fā)神經(jīng)功能缺失體征，癥狀迅速達高峰，既往有心臟瓣膜手術(shù)史，頭顱CT提示左側(cè)大面積腦梗塞，考慮心源性栓塞可能性大。家屬述患者術(shù)后一直服用華法林，每日4.5 mg，并知曉需要檢查INR。發(fā)病第1天監(jiān)測INR 1.7，第3天時監(jiān)測INR 2.78，表明的確長期服用抗凝藥物。但患者仍然發(fā)生腦梗死，其原因需進一步分析。

首先，排查是否存在其他疾病因素的影響。風(fēng)濕免疫、腦血管畸形、腦部腫瘤、顱內(nèi)感染等原因都可能引起青年人卒中?；颊哐Ｒ?guī)、尿常規(guī)及肝腎功能、血糖、甲狀腺功能、腫瘤標志物、肝炎標志物、人類免疫缺陷病毒抗體、梅毒特異性抗體、心電圖及心臟彩色多普勒超聲等檢查均未見特征性的改變。又發(fā)現(xiàn)免疫自身抗體示：抗核抗體顆粒1∶320，類風(fēng)濕因子19 IU/ml，其余均為陰性。由于缺乏其他相應(yīng)的癥狀體征和實驗檢查結(jié)果，這兩個指標陽性不足以證實患者此次腦梗死由免疫性疾病引起。周涌濤等[1]研究發(fā)現(xiàn)，青年女性腦梗死最常見危險因素是高血壓、糖尿病、高脂血癥（膽固醇≥5.17 mmol/L和（或）甘油三酯≥2.1 mmol/L）、煙霧病、卵圓孔未閉，同型半胱氨酸血癥及血管炎。而該患者只有膽固醇略高，其他危險因素均不存在。因此仍舊考慮是心源性腦栓塞可能性大。

其次，患者雖然有抗凝治療，但是藥師懷疑抗凝劑量存在不足。其2年前曾患有腎梗死，腎動脈栓塞的栓子主要來源于心臟。患者既往因風(fēng)濕性心臟病行機械瓣膜置換術(shù)，推測這次腎梗死發(fā)生可能也與華法林抗凝不充分有關(guān)?！睹绹乜漆t(yī)師協(xié)會抗栓與血栓預(yù)防臨床實踐指南（ACCP-9）》推薦[2]，心臟機械瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝強度范圍應(yīng)維持在INR 2.5～3.5。相比房顫等疾?。↖NR 2.0～3.0），要求更高。

入院3 d后重新啟用華法林后卻又久久不達標。藥師試圖用藥學(xué)的理論和計算方法估算出該患者的華法林劑量。影響華法林劑量個體差異性的因素很多，主要有遺傳因素、性別、年齡、體重、生活區(qū)域、飲食習(xí)慣以及藥物的作用等方面，其中遺傳因素是造成華法林維持劑量個體差異性的主要原因之一[3]。許多研究已經(jīng)證實，CYP2C9，VKOORC1基因型是影響華法林劑量差異性的主要基因[4-6]。藥師遂建議醫(yī)師對患者進行華法林基因分子診斷分析，結(jié)果顯示CYP2C9*1*1（強代謝型），CYP2C9*3（AA），VK1-1639（AG中敏型），VK1-1173（CT中敏型）。華法林商品Coumadin的說明書中給出了對CYP2C9和VKORC1-1639基因型患者的推薦劑量列表[7]，根據(jù)該病人的基因型，華法林治療劑量推薦為5～7 mg/d。又根據(jù)文獻[8]，VKORC1-1173CT型患者使用的華法林平均劑量為5 mg/d；再根據(jù)Gage等[9-10]研究的華法林藥物基因計算公式，華法林日劑量（mg/d）= exp[0.975 1-0.323 8×VKORC1-1639G>A+0.431 7×體表面積-0.400 8×CYP2C9*3-0.007 45×年齡-0.206 6×CYP2C9*2+0.209×目標INR-0.253 8×胺碘酮+0.092 2×吸煙-0.090 1×非洲美國人+0.064 4×深靜脈血栓/肺栓塞]（注：基因單核苷酸多態(tài)性不存在為0，雜合子為1，純合子為2；種族為非洲美國人為1，其他為0），當患者抗凝強度達到INR 2.5～3.5時，華法林每日推薦劑量范圍為4.85～5.94 mg/d。綜上所述，該患者華法林日服用劑量4.5 mg稍顯不足。另外，患者HAS-BLED出血風(fēng)險評分為1分，屬于低危組，因此對于抗凝強度可以更高。

由于患者不能對答，而家屬長期不與患者同住，并不太清楚患者有無定期檢查INR?；颊叩谝淮稳爰痹\時INR只有1.7，第二次入急診時為2.78，而入病房后INR達5.48，期間并未服用使華法林增效的藥物。藥師根據(jù)病人心理，懷疑患者在第一次急診回家后因擔心疾病進展，有過量服用華法林的行為。也可解釋第二次入急診時INR達標的情況。因此，藥師建議出院后華法林劑量5.25 mg qd抗凝治療。若INR仍未達標，劑量可增加到6 mg qd，并對患者及其家屬進行抗凝宣教，讓其充分認識和了解到華法林抗凝的重要性。

3.2 隨訪

患者出院2周后藥師隨訪，華法林每日劑量在5.25～6 mg之間，最近一次INR為3.2。7個月后隨訪，患者神經(jīng)功能恢復(fù)良好，生活部分自理；吞咽功能恢復(fù)，可正常飲食；語言功能也有所恢復(fù)，但回憶不清發(fā)病前事情。華法林每日劑量在4.5～5.25 mg之間，每月測量INR在2.5～3.5之間。10個月后隨訪，患者回憶腦梗死發(fā)病前1個月患者將華法林劑量自行減為3 mg qd，凝血功能監(jiān)測INR 2.04，并未達標。并且在第二次入急診前其父強調(diào)服用抗凝藥物的重要性，有補服藥物情況，具體多少量無法回憶清楚。這可解釋入病房后INR有一過性增高。

4 小結(jié)與體會

心臟機械瓣膜置換術(shù)能夠有效改善心臟功能，但患者術(shù)后需要長期進行抗凝治療。目前只能使用華法林進行長期抗凝治療，而不能用新型口服抗凝藥替代[11]。華法林抗凝治療的劑量存在個體差異性大和治療窗窄的特點，若抗凝過度有出血風(fēng)險，如消化道出血及顱內(nèi)出血等[12-13]，可嚴重影響患者生活質(zhì)量，甚至?xí)＜吧?。但抗凝不足亦可有嚴重后果，如肢體栓塞、腦梗死，可致患者癱瘓、言語不能等。臨床往往懼怕出血的不良反應(yīng)而忽視抗凝不足，因此，需要依據(jù)患者的情況，在抗血栓治療過程中尋找到血栓栓塞和出血風(fēng)險間的最佳平衡點，并加強依從性教育。并且，不能以某一次的INR來判斷患者抗凝是否足量或過量，必須動態(tài)觀察INR和確定華法林劑量，必要時測相關(guān)基因，評估給藥劑量的適當性。

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