劉宗文

摘要：通常情況下，對腫瘤進(jìn)行治療主要是有針對性的通過對于患者機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)動和激發(fā)，有針對性的增強(qiáng)身體的抗腫瘤免疫能力，這樣能夠切實有效的對腫瘤細(xì)胞造成抑制或者消滅。從某種程度上來說，當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最有前景的研究方向之一就是腫瘤免疫治療。通常意義上所稱之為的PD-1（programmeddeath-1）主要是在逐步消亡的T細(xì)胞雜交瘤中來有針對性獲取的，因為它的獲得和細(xì)胞的消亡有著巨大的關(guān)聯(lián)性，所以也被稱之為程序性死亡-1受體。本文著重分析和探討PD-1抑制性抗體治療腫瘤的臨床研究現(xiàn)狀，希望為相關(guān)從業(yè)者提供有益的借鑒和參考。

關(guān)鍵詞：PD-1抑制性抗體；治療腫瘤；臨床研究現(xiàn)狀

引言

PD-1抑制性抗體從本質(zhì)而言是一種十分重要的免疫性抑制分子，屬于CD28超家族成員。PD-1主要在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，是激活型T細(xì)胞的一種表面受體，PD-1有PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）這樣的兩個配體，PD-1/PD-L1抑制劑能夠在很大程度上對PD-1與PD-L1的結(jié)合造成阻斷作用，激發(fā)T細(xì)胞恢復(fù)活性，這樣的話就能起到至關(guān)重要的免疫應(yīng)答作用。因此，PD-1和PD-L1的抑制劑對于很多的腫瘤治療都有著十分明顯的治療效果。

1、PD-1抑制性抗體治療腫瘤的臨床研究

1.1 非小細(xì)胞肺癌

從針對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床研究可以很明顯的看出，nivolumab和pembrolizumab在NSCLC對患者該方面惡性腫瘤的治療過程中有著十分高的活性。nivolumab治療NSCLC患者所實現(xiàn)的總緩解率約17%，所能達(dá)到的緩解持續(xù)時間能夠超過18個月，經(jīng)過一系列相關(guān)的計量研究表明，鱗狀細(xì)胞癌患者中位總生存期為9.2個月，非鱗狀細(xì)胞癌患者中位總生存期為10.1個月。pembrolizumab（Keytruda）的總緩解率突破21%。PD-L1陽性的NSCLC患者的總緩解率為19%～23%，PD-L1陰性的NSCLC患者的總緩解率為9%～13%。所以，從這個角度來說，表達(dá)PD-L1的腫瘤對于此類藥物比較敏感，然而，在PD-L1陰性患者范圍內(nèi)也有些許的緩解效果。PD-L1抑制劑MEDI4736在所有的NSCLC患者中的總緩解率達(dá)到23%。其Ⅰ期相關(guān)的臨床試驗進(jìn)一步表明，對PD-L1陽性和陰性的患者所呈現(xiàn)出的緩解率分別達(dá)到39%和5%。由此也可以很明顯的看出，MEDI4736對PD-L1陽性患者所呈現(xiàn)出的緩解程度更明顯。另外，針對NSCLC患者進(jìn)行相對應(yīng)的研究，PD-L1高表達(dá)的患者接受MPDL3280A治療效果要比多烯紫杉醇有十分明顯的好轉(zhuǎn)。從總的研究可以進(jìn)一步證明，MPDL3280A對PD-L1陽性患者所呈現(xiàn)的治療效果更加明顯。

1.2 黑色素瘤

Weber等針對黑色毒瘤所開展的一項Ⅲ期臨床實驗可以，很明顯的證明，單藥nivolumab治療晚期黑色素瘤患者所呈現(xiàn)出的平均疾病進(jìn)展時間是ipilimumab的兩倍多，并且當(dāng)nivolumab與ipilimumab有針對性的結(jié)合應(yīng)用，對患者的治療效果會更加理想。聯(lián)合的方法進(jìn)行治療，患者所呈現(xiàn)出的緩解率會有大幅度的提升，可以高達(dá)57.6%，單藥nivolumab的話，只有43.7%，單藥ipilimumab所呈現(xiàn)出的緩解率只有19%。聯(lián)合組平均腫瘤負(fù)荷退縮率，高達(dá)52%，單藥nivolumab為34%。與這種情況進(jìn)行有針對性的對比，單藥ipilimumab的患者腫瘤所呈現(xiàn)出的總負(fù)荷增加5%。所以從這種情況可以很明顯的看出，在最開始以nivolumab為基礎(chǔ)的治療能夠在很大程度上有效提升黑色素瘤患者的生存幾率，單藥nivolumab或聯(lián)合ipilimumab初始治療所呈現(xiàn)出的治療效果要比的單藥ipi-limumab有更好的表現(xiàn)。

1.3 晚期霍奇金淋巴瘤

有針對性的根據(jù)相關(guān)的nivolumab治療霍奇金淋巴瘤（HL）的Ⅰ期臨床試驗進(jìn)一步顯示，nivolumab所呈現(xiàn)出的安全性更好，在患者的治療過程中沒有出現(xiàn)任何程度的不良事件，更沒有出現(xiàn)對患者造成死亡的事故。在23例復(fù)發(fā)難治HL患者里面，經(jīng)過與之相對應(yīng)的nivolumab治療之后，所呈現(xiàn)出的總緩解率達(dá)到了87%（20/23），完全緩解率也高達(dá)17%（4/23）。從這樣的數(shù)據(jù)也可以很明顯的看出，PD-1檢查點(diǎn)抑制劑能夠充分的激發(fā)和調(diào)動患者自身的免疫系統(tǒng)，以此來有效識別并消滅某一些特定類型的血癌細(xì)胞。

1.4 肝癌

與之相對應(yīng)的關(guān)于肝癌的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗也進(jìn)一步證明，nivolumab在進(jìn)展期肝癌患者的治療過程中，所起到的效果十分明顯，并且安全有效。在相關(guān)的研究過程中，有75%以上的患者都進(jìn)行了與之相對應(yīng)的全身治療，其中有68%的患者都進(jìn)行過索拉非尼的既往治療。其中在42例可評價患者中，有8例患者及時有效的進(jìn)行了nivolumab治療，治療之后所獲得的緩解率十分明顯，腫瘤相應(yīng)的縮小了30%以上。這可以充分的說明，nivolumab所呈現(xiàn)出的安全性和耐受性都比較良好，對于HBV和HCV感染者來說，也十分安全可靠，所以可以證明HBV與HCV感染從某種程度上來說，對于治療效果來說并不是決定性的因素。

1.5 乳腺癌

Cimino-Mathews等相關(guān)的專業(yè)學(xué)者在2015 AACR年會有針對性的指出，MPDL3280A在晚期三陰性乳腺癌中所呈現(xiàn)出的治療效果是比較明顯的，并且持久性很好。在此項研究中一共涉及54例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，每3周接受一次MPDL3280A注射。在所有的研究對象中，免疫細(xì)胞的PD-L1水平超過5%以上，總體的有效率達(dá)到了19%，24周無進(jìn)展生存的為27%。在所有的研究對象中，有2例患者完全緩解，有3例患者在停藥之后仍維持了緩解，有2例患者是部分緩解，所有研究對象的目標(biāo)病灶有明顯的縮小，但其他部位又出現(xiàn)了新的病灶，然而，所有的新病灶在最后對于治療表現(xiàn)出了應(yīng)答。在所有54例可評估安全性的研究對象中，MPDL3280A耐受良好。

1.6 直腸癌

Le等一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果進(jìn)一步證明，在所有41例晚期癌癥患者中有10例直腸癌患者檢測示基因錯配修復(fù)缺陷，針對這樣的情況，切實有效的選用keytruda治療之后，有超過40%以上的患者，腫瘤明顯縮小，其中胃癌、小腸癌和卵巢癌等相關(guān)的疾病有錯配修復(fù)缺陷患者的應(yīng)答率高達(dá)71%。與之相反的是，錯配修復(fù)功能完好的患者對keytruda的應(yīng)答率為0。從這個結(jié)果也可以很明顯的看出，PD-1抗體免疫治療在錯配修復(fù)功能缺陷的結(jié)直腸癌中所呈現(xiàn)出的治療效果十分顯著。

1.7 卵巢癌

2015 ASCO年會上有2項研究結(jié)果有針對性的指出，對于PD-1和PD-L1的單克隆抗體針對既往治療過的進(jìn)展期卵巢癌充分的體現(xiàn)出比較明顯的抗癌活性。一項Ⅰb期臨床試驗也進(jìn)一步顯示，75例難治性或復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者進(jìn)行了與之相對應(yīng)的靜脈ave-lumab注射治療，病情都比較穩(wěn)定，穩(wěn)定率達(dá)到了44%，疾病控制率高達(dá)54.7%。14.7%的患者腫瘤縮小≥30%，臨床相關(guān)的3級和4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為8%，沒有發(fā)生任何的4級或5級不良事件。

2、展望

伴隨著精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的深入應(yīng)用和大力推廣，與免疫治療和腫瘤基因突變關(guān)系進(jìn)行研究也越來越受到關(guān)注，PD-1免疫治療方法越來越受到矚目，其根本宗旨是為了在最大程度上有效通過人體自身的免疫系統(tǒng)使腫瘤進(jìn)行緩解或者消滅，有針對性的阻斷PD-1/PD-L1信號通路，這樣能夠讓腫瘤細(xì)胞死亡，這種方法對于多種類型的腫瘤都可以起到良好的治療效果。當(dāng)前，有相關(guān)的研究表明opdivo在日本對于黑色素瘤的治療比較有效，并開始逐步推廣，在美國適用于黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，在歐盟獲得了批黑色素瘤適應(yīng)證，opdivo用于肺癌進(jìn)行治療的申請，也獲得了歐盟的支持。阿斯利康公司的MEDI4736和羅氏公司的RG7446目前仍在努力中，希望獲得適應(yīng)證。在當(dāng)前的抗體研究過程中，新靶點(diǎn)的研究和開發(fā)是大勢所趨，針對PD-1/PD-L1的研究相對來說比較集中，但缺乏新靶點(diǎn)的開發(fā)。在未來腫瘤聯(lián)合治療進(jìn)一步規(guī)范化，使得免疫治療+的模式越來越得到廣泛的應(yīng)用，成為未來腫瘤治療的趨勢。

3結(jié)語

綜上所述，從某種程度上來說，當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最有前景的研究方向之一就是腫瘤免疫治療。PD-1抑制性抗體因為它的獲得和細(xì)胞的消亡有著巨大的關(guān)聯(lián)性，所以也被稱之為程序性死亡-1受體，它針對腫瘤的治療效果十分顯著，在多種腫瘤的治療過程中都有著很廣泛的應(yīng)用，在未來的腫瘤治療過程中一定會發(fā)揮更大的價值。

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