潘鋒

當前全球糖尿病形勢十分嚴峻。2018年5月4日于北京舉行的“2018中國腦卒中大會”上，福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院院長、中華醫(yī)學會糖尿病學分會常委楊立勇教授在接受記者采訪時表示，高血糖是腦卒中的獨立危險因素，應重視卒中患者的血糖管理，通過多學科聯(lián)合篩查干預，降低糖尿病患者卒中風險。

高血糖往往惡化卒中結局

楊立勇教授首先介紹說，我國是糖尿病大國，糖尿病是卒中最常見的危險因素之一，因此我國也是卒中高發(fā)國家，2010年我國年齡標化卒中發(fā)生率大于336.3/10萬。糖尿病和卒中都會引發(fā)各種并發(fā)癥和后期臨床事件。我國卒中復發(fā)率高，危害大，中國國家卒中登記中心（CNSR）一項入組11560例缺血性卒中患者復發(fā)風險的一年隨訪研究結果顯示，我國男性卒中復發(fā)率為16.4%，女性卒中復發(fā)率為19.9%，卒中復發(fā)顯著增加了患者的死亡風險。同時一項納入286例急性腦卒中住院患者、旨在評估急性腦卒中患者中葡萄糖代謝紊亂發(fā)生情況的研究顯示，腦卒中患者合并糖代謝異常的比例高達60%以上。另一項納入200例急性腦卒中住院患者，根據(jù)ADA糖化標準篩查葡萄糖代謝情況，旨在評估急性腦卒中患者未確診和治療不足的高血糖的發(fā)生率的研究顯示，8%～20%的卒中患者存在糖尿病病史；16%～24%存在未確診糖尿病的情況。

楊立勇教授介紹了《柳葉刀》（Lancet）發(fā)表的一項評估男性和女性患者中糖尿病對卒中風險影響的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析研究，結果顯示，糖尿病顯著增加患者卒中風險。多項研究都支持糖尿病是已知的首發(fā)卒中風險因素，與卒中復發(fā)密切相關。他還表示，由于糖尿病病程無法逆轉(zhuǎn)，因此糖尿病病程越長，出現(xiàn)血流動力學紊亂、血管壁毀損、動脈粥樣硬化病變的幾率就越高，卒中風險也就越大，糖尿病發(fā)生卒中風險明顯高于非糖尿病患者。此外，來自2003～2008年1070家美國醫(yī)院的415926例缺血性卒中患者的研究數(shù)據(jù)顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者容易合并高血壓、血脂紊亂、頸部血管狹窄等腦血管病危險因素，發(fā)生合并癥的比例更高；同時有研究顯示，糖尿病增加缺血性卒中的患病風險達2～5倍，糖尿病增加短暫性缺血性發(fā)作的患病風險達10倍。奧地利一項卒中急性期患者糖代謝異常流行病學調(diào)查研究結果顯示，與血糖正常人群相比，糖尿病導致感染發(fā)生率明顯增加。

楊立勇教授說，大量的基礎和流行病學研究證實，糖代謝異常如糖尿病、空腹血糖受損（IFG）和糖耐量減低（IGT）等與腦血管病存在著密切聯(lián)系。高血糖通過調(diào)節(jié)酸中毒、自由基生成、炎癥介質(zhì)等增加了卒中的發(fā)生率并惡化了卒中患者的臨床結局。長期高血糖使血管壁彈性減弱，硬度增加，影響到血管內(nèi)皮功能和微循環(huán)功能，影響到梗死區(qū)側支循環(huán)并使腦梗死面積擴大，因此糖尿病患者發(fā)生卒中的危害更大，預后也更差。高血糖在腦卒中發(fā)生中的主要作用是導致血管內(nèi)皮細胞功能異常，血栓形成導致卒中。高血糖致血管功能障礙的相關機制包括：氧化應激、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能紊亂，炎性細胞粘附及轉(zhuǎn)移，膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，微血管功能紊亂等。

楊立勇教授說，高血糖增加了卒中患者的心腦血管病死亡風險，破壞血腦屏障，增加了出血和卒中復發(fā)風險，延緩了卒中后神經(jīng)功能恢復，導致患者預后不良并增加梗死灶體積和感染等并發(fā)癥風險。一項納入846例缺血性卒中患者的有關糖尿病與腦卒中后心血管事件相關研究結果顯示，卒中患者心血管事件風險增加2.11倍；同時，卒中合并高血糖增加患者出血風險。2009年，一項前瞻性多中心研究共納入1098例卒中患者，其中296例伴有院內(nèi)高血糖，研究結果顯示，血糖增高時卒中患者的癥狀性顱內(nèi)出血風險增加，表明高血糖是出血性卒中患者癥狀性顱內(nèi)出血的獨立預測因子。澳大利亞一項針對卒中后持續(xù)性高血糖與梗死灶增大和不良臨床結局的研究發(fā)現(xiàn)，高血糖組患者梗死灶體積明顯高于正常血糖組，卒中合并高血糖患者梗死灶體積增加。高血糖還會加重卒中病情，延緩恢復。奧地利一項卒中急性期患者糖代謝異常流行病學調(diào)查研究顯示，與血糖正常的人群相比，糖尿病導致卒中預后不良。一項評估卒中復發(fā)因素的研究顯示，9.1%的卒中復發(fā)可歸因于糖尿病。糖尿病所致高血糖、胰島素抵抗、高血壓、血脂代謝異常、氧化應激異常、凝血機制異常等是糖尿病并發(fā)癥常見的發(fā)病機制，這些發(fā)病機制也導致糖尿病患者容易發(fā)生腦卒中，對卒中的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生重要的影響。

此外，高血壓、血脂異常等多種因素也促進卒中發(fā)生。眾多研究證實，合并高血壓的糖尿病患者卒中發(fā)病率更高；在2型糖尿病患者中，降壓治療可顯著降低卒中風險，無論是初發(fā)還是復發(fā)性卒中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣拮抗劑的效果比較顯著。約50%的糖尿病患者合并血脂異常，高甘油三脂血癥等都是構成導致動脈粥樣硬化的病理改變，對糖尿病患者合并大出血貢獻巨大。有研究顯示，胰島素抵抗是卒中的獨立危險因素；PROactive研究顯示，胰島增敏劑吡格列酮可使糖尿病患者卒中風險降低19%，使卒中復發(fā)風險降低41%。糖尿病時機體纖溶系統(tǒng)被抑制；血液黏度增加，出現(xiàn)高凝、高脂、高黏狀態(tài)，血流不暢、血流緩慢容易血栓形成。糖尿病不利于卒中早期康復。糖尿病卒中患者住院時間更長，出院時行動能力更差，住院死亡風險更高，復發(fā)風險更高。

控制血糖可改善卒中預后

楊立勇教授說，近年來多個研究顯示，多因素強化干預，控制血糖，可降低卒中發(fā)生風險，國內(nèi)外多個卒中防治相關指南具有重要指導意義。

Steon-2研究提示，通過7.8年隨訪，發(fā)現(xiàn)多因素干預的強化治療包括非致死性卒中等主要心血管事件都明顯下降。一項納入了19項RCT研究、旨在評估多因素強化能否降低T2DM卒中風險的薈萃分析結果顯示，可降低入組人群T2DM的卒中風險。其他相關研究顯示，對糖尿病患者進行規(guī)范化降糖治療可降低75%的心血管事件發(fā)生率，對于糖尿病合并持續(xù)微量蛋白尿的患者給予降糖、降壓及抗凝等綜合治療，可將心血管事件發(fā)生率降低41%。

楊立勇教授說，控制血糖可改善卒中預后，對于缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理，《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014》強調(diào)：當血糖高于 10mmol/L時，可給予降糖治療并應加強血糖監(jiān)測，血糖值可控制在7.7mmol/L～10mmol/L，急性期首選胰島素治療。如血糖值低于3.3mmol/L時，可給予10%～20%葡萄糖口服或注射治療，以達到血糖正常。

楊立勇教授強調(diào)了預防低血糖的重要性。低血糖對腦細胞的主要影響：一是減少腦細胞能量供給。大腦本身沒有糖原儲備，不能利用游離脂肪酸，且酮體生成需要一定的時間，因此十分依賴于血糖。二是導致大腦神經(jīng)損害。低血糖時機體會釋放異常興奮因子，抑制腦細胞線粒體功能，過度氧自由基的釋放都會損害腦神經(jīng)細胞，低血糖引起的神經(jīng)損害取決于低血糖的程度、持續(xù)的時間和機體的反應性。三是腦組織敏感性高，耐受性差，短時間內(nèi)就會受到損害。低血糖所導致的血葡萄糖水平降低可直接或通過間接激活交感腎上腺反應，觸發(fā)一系列包括血流動力學改變、電生理學、前血栓狀態(tài)形成、促炎癥與動脈粥樣硬化等的心血管效應，增加心血管事件和死亡風險。

降糖降壓有助防止糖尿病腎病

在“2018中國腦卒中大會”上，火箭軍總醫(yī)院李全民教授在題為“糖尿病腎病與卒中”的報告中介紹說，傳統(tǒng)的糖尿病腎病的觀念是高血糖導致腎小球病變，突出特點是出現(xiàn)蛋白尿。糖尿病腎?。―N）主要僅依賴白蛋白的排量來診斷和分型，因此，2007年美國腎臟病基金會（NKF）/慢性腎臟病臨床實踐指南（KDOQI）建議用糖尿病腎臟?。―KD）取代DN。臨床上半年測3次微量白蛋白，2次陽性可診斷糖尿病腎病并可以開始治療，但要排除尿路感染、酮癥等因素。然而臨床上很多的DN患者，盡管腎小球濾過率（GFR）降低了但并未出現(xiàn)蛋白尿，尿微量蛋白也是陰性的，這與傳統(tǒng)的糖尿病腎病定義不相符。2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）的CKD診斷標準則改為，滿足腎損傷標志和GFR下降其中任何一項指標持續(xù)超過3個月即可診斷為CKD，因此糖尿病腎病可分為兩類：一類是經(jīng)典的糖尿病腎病，以蛋白尿為特征，一般伴發(fā)視網(wǎng)膜病變，病理改變主要是腎小球病變；另一類是尿蛋白陰性的糖尿病腎病，主要表現(xiàn)是GFR<60 ml/min，蛋白尿常陰性，無視網(wǎng)膜病變，常為腎小管、腎間質(zhì)、腎血管病變。此類患者GFR下降一般比較慢，老年患者居多，女性多見。臨床上，第二類的糖尿病腎病比經(jīng)典的糖尿病腎病更為常見，但目前臨床上關注和研究得更多的還是病情進展更快的經(jīng)典的糖尿病腎病。

李全民教授指出，降糖、降壓對防止糖尿病腎病患者的終末期腎衰竭和心血管疾病均有很好的效果。血糖控制方面，對于糖尿病腎病患者相較于一般的糖尿病患者其控制目標要放寬，血壓目標為<140/90 mm Hg，建議血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）再治療。對于血壓正常微量蛋白尿陽性的患者，KDOQI工作組建議在無不良反應和不良事件的情況下逐漸至降壓治療允許的最大劑量。另外ARB對白蛋白尿和腎臟結局的作用依賴于膳食中鈉的攝入。RENAAL研究顯示，RAS（腎素-血管緊張素系統(tǒng)）阻斷劑對糖尿病腎病患者腎臟和CVD預后有益處；另外，其他的一些相關研究如LEADER研究也證實GLP-1RA對腎臟有一定保護效應，GLP-1RA腎臟事件風險顯著降低22%；EMPA-REG研究證實SGLT2抑制劑恩格列凈降低白蛋白尿并減少腎臟和心血管風險，可顯著降低臨床相關腎臟事件風險；CANVAS研究顯示，卡格列凈延緩白蛋白尿進展并減少腎臟復合終點風險。

李全民教授說，有研究顯示，糖尿病腎病發(fā)生大血管并發(fā)癥的患者往往多于微血管并發(fā)癥的患者。中度CKD患者發(fā)生心血管事件多于進展為終末期腎?。‥SRD）的患者，蛋白尿和CV疾病密切相關，腎病進展增加心血管事件和死亡風險。CVD是導致NDD患者死亡的主要原因，其中大約一半是卒中所致。大慶糖尿病隊列研究納入了1986年大慶市519例糖耐量異常（NGT）者和577例糖耐量減低（IGT）者，對糖耐量減低者給予生活方式干預，調(diào)查該隊列23年間首次心血管事件（心肌梗死、卒中）和死亡情況。這項對糖尿病和糖尿病前期進行干預可降低腦卒中的發(fā)病率及相關死亡率的研究結果顯示，對糖耐量異常的患者進行生活方式干預可以將心腦血管病死亡率降低約8%，全因死亡率降低約10%，糖尿病發(fā)生率降低約17%。該研究顯示，我國糖尿病人群死亡的主要原因是心血管疾病，而其中一半是卒中引起的，因此，預防糖尿病腎病患者的卒中風險是臨床醫(yī)生面臨的重要課題。

建立多學科聯(lián)防機制

楊立勇教授說，降低腦卒中發(fā)病率、復發(fā)率、致殘率、死亡率，關鍵是要做好卒中三級預防。卒中一級預防的目標人群是全人群、特別是具有腦卒中危險因素的人群如糖尿病人群，以達到預防危險因素的產(chǎn)生和減少發(fā)病的目的。卒中二級預防的目標人群是發(fā)生過一次或多次卒中的患者，目的是預防或降低卒中再發(fā)風險。卒中三級預防的目標人群是腦卒中后的患者，通過加強康復護理等防止病情加重和死亡。做好卒中三級預防要建立多學科聯(lián)合篩查模式，在心血管科、內(nèi)分泌科等相關科室開設腦卒中一級預防篩查門診，通過開設“一站式”綜合門診對合并多系統(tǒng)慢性病的老年卒中或高?；颊撸员苊鈱？频钠嫘?，達到個體化治療和改善預后的目的。

楊立勇教授認為，多學科聯(lián)合篩查及干預腦卒中高危人群的優(yōu)勢在于，一是多學科聯(lián)合進行腦卒中篩查，確保了患者尤其是高危患者能得到全面、客觀的綜合評估。二是多學科聯(lián)合進行腦卒中高危人群的干預、治療充分體現(xiàn)了以患者為中心的治療理念。三是建立在腦卒中篩查和干預平臺上的多學科合作促進了相關學科的共同發(fā)展，培養(yǎng)了大批學科骨干。

楊立勇教授介紹，大量臨床實驗證實，糖尿病患者通過調(diào)脂、降壓、抗血小板等多因素干預，能夠降低卒中風險。多學科聯(lián)合篩查及干預包括生活方式干預、降糖、降壓、降脂、抗血小板治療等。戒煙可降低胰島素抵抗患者卒中的再發(fā)風險。降糖方面，如無顯著低血糖或其他治療相關不良反應，部分患者可采取較嚴格的HbA1c<6.5%的控制目標，包括糖尿病病程較短，僅接受生活方式改變或二甲雙胍治療，預期壽命較長或無顯著CVD患者，非妊娠成人糖尿病患者HbA1c應<7%，與美國ADA建議基本一致。降壓方面，美國ADA建議糖尿病合并高血壓患者的血壓控制目標是收縮壓<140mmHg，舒張壓<90mmHg。對于卒中高?；颊?，較低的收縮壓和舒張壓目標分別<130mmHg和80mmHg也許能夠獲益。糖尿病患者使用CCB類降壓藥可降低卒中風險，但有資料顯示β受體阻滯劑則有增加卒中風險的可能。降脂方面，多版指南均明確指出，2型糖尿病患者血脂異?；疾÷试龈?，導致動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風險升高，使用他汀類藥物能降低糖尿病患者的ASCVD風險。抗血小板治療方面，心血管風險增加的1型或2型糖尿病患者，可考慮阿司匹林治療。

楊立勇教授最后說，卒中是我國糖尿病患者心血管病最常見的臨床結局，高血糖是卒中的獨立危險因素，卒中患者合并糖尿病顯著增加死亡。應重視卒中患者的血糖管理，多學科聯(lián)合防治，多因素干預有助降低減少糖尿病卒中發(fā)生風險。

專家簡介

楊立勇，教授、主任醫(yī)師、博士生導師?，F(xiàn)任福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、第一臨床醫(yī)學院院長，福建省皮膚病性病防治院院長；系中華醫(yī)學會糖尿病學分會常務委員、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會常務委員、中國老年保健醫(yī)學研究會老年內(nèi)分泌與代謝病分會常務委員、美國糖尿病學會會員。主持國家自然科學基金、中華醫(yī)學會基金、福建省重點科研項目等課題多項，參與撰寫10余部國家糖尿病防治指南和共識等，主編和參編《內(nèi)科學》等專著10余部。