張華 李溥 賀銀菊 黃文強 唐毅 楊再波

摘 要 目的：探討七味清腸膠囊對慢性功能性便秘（CFC）模型大鼠癥狀以及血清和結腸組織中血管活性腸肽（VIP）、P物質（SP）、胃動素（MOT）、降鈣素基因相關肽（CGRP）含量的影響。方法：將60只SD大鼠隨機分為正常對照組、模型組、陽性對照組（琥珀酸普蘆卡必利片，0.02 g/kg，以普蘆卡必利計）以及七味清腸膠囊低、中、高劑量組（0.8、1.6、3.2 g/kg，以生藥總量計），每組10只。除正常對照組外，其余各組大鼠均灌胃復方地芬諾酯片（10 mg/kg）復制CFC模型。成模后，各給藥組大鼠均灌胃相應藥物，正常對照組和模型組大鼠灌胃等容生理鹽水，每天1次，連續(xù)7 d。觀察各組大鼠體征、體毛顏色、糞便形質等一般癥狀以及首粒黑便排出時間、小腸推進率，采用酶聯免疫吸附測定法檢測大鼠血清和結腸組織中VIP、SP、MOT、CGRP的含量。結果：與正常對照組比較，模型組和各給藥組大鼠更易激惹，且精神萎靡，皮毛萎黃無光澤，排便次數及粒數減少，糞便粗糙；首粒黑便排出時間顯著延長，小腸推進率以及血清和結腸組織中SP、MOT的含量均顯著降低，VIP、CGRP的含量均顯著升高（P<0.05）。與模型組比較，各給藥組上述癥狀均有所改善；首粒黑便排出時間顯著縮短，小腸推進率以及血清和結腸組織中SP、MOT的含量均顯著升高，VIP、CGRP的含量均顯著降低（P<0.05），且七味清腸膠囊低、中劑量組上述指標均顯著差于陽性對照組（P<0.05），而高劑量組與陽性對照組相當（P>0.05）。結論：七味清腸膠囊可緩解CFC模型大鼠的便秘癥狀，縮短其首粒黑便排出時間，提高小腸推進率，作用機制可能與上調血清和結腸組織中SP、MOT含量，下調VIP、CGRP含量有關。

關鍵詞 七味清腸膠囊；慢性功能性便秘；大鼠；癥狀；血清；結腸組織；血管活性腸肽；P物質；胃動素；降鈣素基因相關肽

中圖分類號 R975+.3；R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）16-2170-05

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of Qiwei qingchang capsules on symptoms and the contents of VIP，SP，MOT and CGRP in serum and colon tissue of rats with chronic functional constipation （CFC）. METHODS： Totally 60 SD rats were randomly divided into normal control group， model group， positive control group （Prucalopride succinate tablets 0.02 g/kg， by prucalopride）， Qiwei qingchang capsules low-dose， medium-dose and high-dose groups （0.8， 1.6， 3.2 g/kg， by crude drug）， with 10 rats in each group. Except for normal control group， other groups were given intragastric administration of Compound diphenoxylate tablets （10 mg/kg） to induce CFC model. After modeling， administration groups were given relevant medicine intragastrically， normal control group and model group were given constant volume of normal saline intragastrically， once a day， for consecutive 7 d. General symptoms as sign， body hair color and fecal shape， first black stool discharge time and small intestinal propulsion ratio were observed in each group. ELISA method was used to detect the contents of VIP，SP，MOT and CGRP in serum and colon tissue of rats. RESULTS： Compared with normal control group， the rats were more irritable， mentally depressed， skinless and glossy， less stool frequency and fewer grains， and coarse stool in model group and administration group. The first black stool discharge time was prolonged significantly， and small intestinal propulsion ratio， the contents of SP and MOT in serum and colon tissue were decreased significantly， while the contents of VIP and CGRP were increased significantly （P<0.05）. Compared with model group， above symptoms of administration groups were all improved； first black stool discharge time was shortened significantly， and small intestinal propulsion ratio， the contents of SP and MOT in serum and colon tissue were increased significantly， while the contents of VIP and CGRP were decreased significantly （P<0.05）； above indexes of Qiwei qingchang capsules low-dose and medium-dose groups were significantly worse than positive control group （P<0.05）， while the effect of high-dose group was similar to that of positive control group （P>0.05）. CONCLUSIONS： Qiwei qingchang capsules can relieve constipation symptoms of CFC model rats， shorten first black stool discharge time， and improve small intestinal propulsion ratio， the mechanism of which may be associated with up-regulating the contents of SP and MOT， down-regulating the contents of VIP and CGRP in serum and colon tissue.

KEYWORDS Qiwei qingchang capsules； Chronic functional constipation； Rats； Symptom； Serum； Colon tissue； VIP； SP； MOT； CGRP

慢性功能性便秘（CFC）是指排除腸道本身和全身器質性病變以及其他因素（如精神、心理因素）導致的且病程超過6個月的便秘，其臨床主要表現特征為持續(xù)性或者間歇性的排便困難[1]。目前研究者普遍認為，CFC的發(fā)生與生活習慣、藥物、胃腸動力異常、激素及神經遞質等調節(jié)因子失常等因素相關[2]。同時相關研究也表明，血管活性腸肽（VIP）、P物質（SP）、胃動素（MOT）、降鈣素基因相關肽（CGRP）含量異常與CFC的發(fā)生密切相關，即血清和結腸組織中SP、MOT含量降低，VIP、CGRP含量升高均可嚴重抑制患者胃腸排空和腸蠕動的能力，導致CFC的發(fā)生[3-7]。中藥復方制劑七味清腸膠囊是由治療CFC的經驗方演變而來的院內制劑，由無花果、大黃、苦杏仁、白芍、玄參、枳實、厚樸等7味藥材組成，可滋陰增液、清熱除燥、潤腸通便[1]。該藥能有效切中CFC大腸傳導功能失常、主津功能失調的病機，充分符合以潤腸通便為主、兼以滋陰養(yǎng)血為基本原則的特點，治療CFC的臨床效果顯著[1]，但至今尚無該藥治療CFC作用機制方面的研究報道。為此，本研究觀察了七味清腸膠囊對CFC模型大鼠一般癥狀以及首粒黑便排出時間、小腸推進率的影響，并通過檢測其血清和結腸組織中VIP、SP、MOT、CGRP的含量，初步探討其可能的作用機制，為其臨床應用提供實驗依據。

1 材料

1.1 儀器

DV215CD型電子天平（上海洪紀儀器設備有限公司）；BH-2型高倍光學顯微鏡、AU-2700型全自動生化分析儀（日本Olympus公司）；TGL-24MC型高速冷凍離心機（長沙湘銳離心機有限公司）；GTR16-2型低溫離心機（北京時代北利離心機有限公司）；XHF-D高速分散器（鞏義市予華儀器有限公司）；Multiskan FC型全自動酶標儀（美國Thermo Fisher Scientific公司）。

1.2 藥品與試劑

七味清腸膠囊由黔南布依族苗族自治州中醫(yī)醫(yī)院制劑中心提供[批準文號：黔藥制字Z20150031，批號：20171124，規(guī)格：0.45 g/粒（每粒相當于全7味藥材生藥總量1.75 g）]；復方地芬諾酯片（廣西河豐藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H45020028，批號：20171021，規(guī)格：每片含鹽酸地芬諾酯2.5 mg、硫酸阿托品25 mg）；0.9%氯化鈉注射液（安徽雙鶴藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H34023609，批號：20171207，規(guī)格：500 mL ∶ 4.5 g；后文統(tǒng)稱為“生理鹽水”）；琥珀酸普蘆卡必利片[意大利Janssen Inc.，注冊證號：國藥準字J20140089，批號：20171117，規(guī)格：1 mg（以普蘆卡必利計）]；VIP、SP、MOT、CGRP酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（美國Uscn Life Science Inc.，批號分別為20171217、20171218、20171225、20171227）；考馬斯亮藍蛋白測定試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號：20171127）；其余試劑均為分析純，水為雙蒸水。

1.3 動物

SPF級SD大鼠60只，雌雄各半，體質量（200±20）g，購自陸軍軍醫(yī)大學實驗動物中心[動物生產許可證號：SCXK（渝）2012-008]。所有動物均予普通飼料喂養(yǎng)，自由攝食、飲水；于室內溫度（20±2）℃、相對濕度（50±15）%、12 h晝夜交替環(huán)境中適應性喂養(yǎng)1周后開始實驗。

2 方法

2.1 動物分組、造模與給藥

2.1.1 分組 將60只SD大鼠隨機分為6組，即正常對照組、模型組、陽性對照組（琥珀酸普蘆卡必利片，0.02 g/kg，以普蘆卡必利計，按成人臨床劑量的20倍換算而得）以及七味清腸膠囊低、中、高劑量組（0.8、1.6、3.2 g/kg，以全7味藥材生藥總量計，分別按成人臨床劑量的20、40、80倍換算而得），每組10只。以每組大鼠體質量、體溫為基礎值，采用SAS 9.4軟件以LSD檢驗考察各組的均衡性。

2.1.2 造模 確認分組均衡性后，除正常對照組外，其余各組大鼠均于造模前稱重，并參照文獻[8]灌胃給予復方地芬諾酯片（10 mg/kg，以鹽酸地芬諾酯計，以生理鹽水為溶劑）復制CFC模型，連續(xù)給藥7 d后，停藥1 d，再連續(xù)給藥7 d。觀察和記錄每只大鼠末次灌胃后3、6 h糞便粒數、24 h糞便質量及含水量，采用Bristol糞便性狀評分[9]觀察各組大鼠糞便形質。當大鼠被評定為1～2型（糞便為硬團狀或塊狀，而正常大鼠的糞便為香腸狀或團塊狀且質軟），且同時出現明顯的易受激惹、好斗，皮松毛豎、缺乏光澤，活動減少，消瘦等癥狀時即可判定模型復制成功[10-11]。

2.1.3 給藥 成模后，各給藥組大鼠分別按“2.1.1”項下劑量灌胃相應藥物（均以生理鹽水為溶劑），正常對照組和模型組大鼠灌胃等容生理鹽水，每天1次，連續(xù)7 d。

2.2 標本采集

2.2.1 血清 于末次給藥后，禁食不禁水12 h，于處死前以墨汁（20 mL/kg）持續(xù)灌胃30 min，斷頭取血4 mL，以1 435×g離心10 min，吸取上清液2.0 mL，置于Eppendorf管中，于-80 ℃下保存，備用。

2.2.2 結腸組織 于大鼠降乙交界處向上剪取結腸組織適量，剖開，以生理鹽水清洗，吸干。稱取上述結腸組織300 mg，于4 ℃下按質量體積比1 ∶ 10加入磷酸鹽緩沖液（pH=7.2），置于冰上，使用高速分散器以7 500 r/min的速度勻漿0.6 s，連續(xù)3次，勻漿經1.5 mL離心管分裝后，再于4 ℃下以730×g離心10 min，吸取上清液，于-20 ℃下保存，備用。

2.3 指標考察及檢測方法

2.3.1 一般癥狀 觀察各組大鼠的體征、體毛顏色、糞便形質及精神狀態(tài)等一般癥狀。

2.3.2 首粒黑便排出時間 于末次給藥后，記錄各組大鼠首粒黑便排出時間。

2.3.3 小腸推進率 待墨汁灌胃30 min后處死動物，將分離的腸管放置于托盤中，輕輕拉直，使用皮尺分別測量幽門至回盲部的距離（即小腸全長）以及幽門至墨跡前端的距離，計算各組大鼠的小腸推進率（即幽門至墨跡前端的距離/小腸全長×100%）[11]。

2.3.4 血清和結腸組織中VIP、SP、MOT、CGRP的含量 采用ELISA法以全自動酶標儀檢測大鼠血清和結腸組織中VIP、SP、MOT、CGRP的含量[檢測波長為450 nm，以光密度（OD）值為縱坐標、待測物含量為橫坐標，采用Curve Expert 1.3軟件繪制標準曲線，計算待測物含量]。其中，血清中上述指標的含量以每毫升血清中所含待測物的質量[即試劑盒說明書標注單位（ng/mL）]表示，結腸組織中上述指標的含量則以每克組織蛋白中所含待測物的質量（pg/g prog）表示（結腸組織中的蛋白質采用考馬斯亮藍法以全自動生化分析儀定量）[12-13]。上述操作均嚴格按照相關試劑盒說明書進行。

2.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析。分別以Kolmogorov-Smirnov檢驗和Levene檢驗進行正態(tài)性及方差齊性分析。符合正態(tài)分布且方差齊性的計量資料以x±s表示，采用單因素方差分析或SNK檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 七味清腸膠囊對各組大鼠一般癥狀的影響

正常對照組大鼠機靈、矯健，皮毛光滑、潤澤、色白，眼球呈粉紅色且靈動，食欲正常，大便顆粒濡潤、色黑。造模成功后（給藥前），與正常對照組比較，模型組和各給藥組大鼠更易激惹，精神萎靡，皮毛萎黃、無光澤，眼球呈暗紅色，瘦弱呆板，活動減少，排便次數及粒數減少，部分糞便略顯粗糙，表面缺少濕潤感，排便過程較正常對照組緩慢、艱澀。給藥7 d后，模型組大鼠上述癥狀較給藥前無明顯變化；與模型組比較，陽性對照組和七味清腸膠囊低、中、高劑量組大鼠活潑、好動，皮毛光滑、整齊、色白，眼球呈粉紅色，反應靈敏，食欲基本恢復正常，排便次數及粒數增加，糞便顆粒質地較硬，暗褐色。

3.2 七味清腸膠囊對各組大鼠首粒黑便排出時間及小腸推進率的影響

與正常對照組比較，模型組和各給藥組大鼠首粒黑便排出時間均顯著延長（P<0.05），小腸推進率均顯著降低（P<0.05）。給藥7 d后，與模型組比較，陽性對照組以及七味清腸膠囊低、中、高劑量組大鼠首粒黑便排出時間均顯著縮短（P<0.05），小腸推進率均顯著升高（P<0.05）；但七味清腸膠囊低、中劑量組大鼠首粒黑便排出時間較陽性對照組均顯著延長（P<0.05），小腸推進率均顯著降低（P<0.05），而七味清腸膠囊高劑量組大鼠上述指標與陽性對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表1。

3.3 七味清腸膠囊對血清和結腸組織中VIP、SP、MOT、CGRP含量的影響

與正常對照組比較，模型組和各給藥組大鼠血清和結腸組織中VIP、CGRP的含量均顯著升高（P<0.05），SP、MOT的含量均顯著降低（P<0.05）。給藥7 d后，與模型組比較，陽性對照組以及七味清腸膠囊低、中、高劑量組大鼠血清和結腸組織中VIP、CGRP的含量均顯著降低（P<0.05），SP、MOT的含量均顯著升高（P<0.05）；其中，七味清腸膠囊低、中劑量組大鼠血清和結腸組織中VIP、CGRP的含量均顯著高于陽性對照組（P<0.05），SP、MOT的含量均顯著低于陽性對照組（P<0.05），而七味清腸膠囊高劑量組大鼠上述指標與陽性對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表2、表3。

4 討論

CFC是一種以排便次數及糞便量減少、糞便干結、排便費力為主要特點的常見病、多發(fā)病，其發(fā)病原因及發(fā)病機制復雜，治療方法多種多樣，但療效均不顯著，且治療時間過長會使患者對藥物產生依賴性[4-5]。中醫(yī)認為CFC的病機是由于大腸燥熱內結、氣機郁滯、氣血津液虧虛、年高體弱等原因引起的臟腑壅遏、大便秘結，從而導致大腸傳導無力，出現排便費力、排便次數及糞便量減少、糞便干結等癥狀[14]。七味清腸膠囊治療CFC的基本原則是以潤腸通便為主，兼以滋陰養(yǎng)血。方中無花果性平、味甘，可潤腸通便，為君藥；苦杏仁上肅肺氣、下潤大腸，大黃瀉下通便、蕩滌胃腸積滯，白芍養(yǎng)陰和里、緩急止痛，共為臣藥；玄參滋陰增液、壯水制火，為佐藥；枳實、厚樸輕下熱結、除胃腸燥熱，共為使藥。諸藥共奏，行滋陰增液、清熱除燥、潤腸通便之效[1]。該方具有下不傷正、攻潤相合的特點，可使燥熱去，陰液復，從而大便自調。經臨床觀察證實，其對CFC的療效較好[1]。但現有研究并未考察七味清腸膠囊治療CFC的作用機制。為此，本研究以常用的CFC模型大鼠為對象，評價七味清腸膠囊對其一般癥狀以及首粒黑便排出時間、小腸推進率的改善作用，并考察其對血清和結腸組織中VIP、SP、MOT、CGRP含量的影響，初步探討七味清腸膠囊治療CFC的作用機制。本研究選用普蘆卡必利為陽性對照，該藥為高選擇性的5-羥色胺4受體激動藥，可作用于腸神經末梢，釋放運動性神經遞質，拮抗抑制性神經遞質或直接作用于平滑肌，增加腸道動力，是《功能性便秘中西醫(yī)結合診療共識意見（2017年）》[15]推薦的CFC治療藥物。

本研究結果顯示，正常對照組和各給藥組大鼠機靈，行動矯健，排便正常。造模成功后，與正常對照組比較，其余各組大鼠更易激惹，精神萎靡，排便次數及粒數減少，且首粒黑便排出時間顯著延長，小腸推進率顯著降低。給藥后，與模型組比較，各給藥組大鼠上述癥狀明顯好轉，首粒黑便排出時間顯著縮短，小腸推進率顯著升高，且七味清腸膠囊低、中劑量組大鼠首粒黑便排出時間、小腸推進率均顯著長于或低于陽性對照組，而高劑量組與陽性藥物組比較差異均無統(tǒng)計學意義。這提示各劑量的七味清腸膠囊均可不同程度地推進小腸運動，縮短首粒黑便排出時間，其作用部位可能以結腸為主[10]，且高劑量七味清腸膠囊的促排便作用與陽性藥物普蘆卡必利相當。

腦腸肽是一種調節(jié)肽，在中樞神經系統(tǒng)和胃腸道中均有分布。在正常生理條件下，其通過中樞神經系統(tǒng)及胃腸道平滑肌細胞來調節(jié)胃腸運動，根據其作用性質的不同可分為兩類，即興奮性腦腸肽（SP、MOT）和抑制性腦腸肽（VIP、CGRP）[10]。興奮性腦腸肽可促使胃腸道平滑肌細胞收縮。SP主要分布在腸壁肌層[16]，可促進胃腸道平滑肌收縮和胃腸運動，增強結腸的推進作用，促進胃腸排空，使腸道更加潤滑、排便次數明顯增多[5]。SP在CFC應激、內臟敏感性增高及與之相關的神經-免疫-內分泌調控機制中均具有重要作用[17-18]。MOT可增強結腸的壓力和電活動，促進胃腸內容物運行，其含量減少是CFC發(fā)病機制中的一個重要指標[19]。抑制性腦腸肽可促使胃腸道平滑肌細胞舒張。VIP廣泛分布于中樞、外周神經系統(tǒng)和胃腸道肌間、黏膜下神經叢，可影響消化道內、外分泌腺的功能和胃腸道平滑肌的運動，也可引起單個胃腸道平滑肌細胞的舒張[13]。VIP是胃腸蠕動的傳遞介質，可抑制胃腸蠕動，減弱其排空能力[20]。CGRP是最強的舒血管物質之一，對肌肉的松弛作用較收縮作用強10倍，對大部分胃腸運動均具有抑制作用，可抑制各種消化液的分泌，是調控消化道功能的重要神經遞質[10，21]。由此可見，血清及結腸組織中腦腸肽含量的異常與胃腸動力障礙的發(fā)生密切相關。本研究結果顯示，七味清腸膠囊低、中、高劑量組大鼠血清和結腸組織中SP、MOT的含量均顯著高于模型組，而VIP、CGRP的含量均顯著低于模型組，差異均有統(tǒng)計學意義。這提示七味清腸膠囊可以通過增加血清及結腸組織中SP、MOT的含量，降低VIP、CGRP的含量來增強CFC模型大鼠的胃蠕動和結腸動力，以促進其排便。此外本研究結果還顯示，七味清腸膠囊低、中劑量組大鼠上述指標與陽性對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義；而高劑量組與陽性對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。這提示高劑量七味清腸膠囊上調血清及結腸組織中SP、MOT含量，下調VIP、CGRP含量的作用與陽性藥物普蘆卡必利相當。由此可見，七味清腸膠囊對胃腸動力的促進作用可能是通過調節(jié)血清及結腸組織中腦腸肽的含量而實現的。

綜上所述，七味清腸膠囊可緩解CFC模型大鼠的便秘癥狀，縮短其首粒黑便排出時間，提高小腸推進率，作用機制可能與上調血清和結腸組織中SP、MOT含量，下調VIP、CGRP含量有關。但七味清腸膠囊具體的作用靶點及機制仍有待于進一步的深入研究。

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（收稿日期：2018-03-02 修回日期：2018-06-06）

（編輯：張元媛）