曹雪輝 劉寧 綜述

關(guān)鍵詞：骨關(guān)節(jié)炎；軟骨細(xì)胞；細(xì)胞外基質(zhì)；間充質(zhì)干細(xì)胞

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種退行性關(guān)節(jié)疾病，其影響關(guān)節(jié)周圍的各種組織，例如關(guān)節(jié)軟骨，軟骨下骨，滑膜和韌帶。軟骨是OA受累的主要組織，軟骨細(xì)胞是組織中唯一的細(xì)胞成分。多種因素影響OA的發(fā)生和發(fā)展。在OA的進(jìn)展期間，軟骨的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在炎性條件下由軟骨細(xì)胞主動重塑。同時，ECM的這種改變影響軟骨細(xì)胞的生物力學(xué)環(huán)境，這進(jìn)一步推動了在炎癥存在的情況下OA的進(jìn)展。

1、骨關(guān)節(jié)炎中細(xì)胞外基質(zhì)合成的變化

OA的進(jìn)展可以通過ECM的組成和結(jié)構(gòu)的變化來表征。天然，健康的軟骨基質(zhì)主要由II型膠原組成，其為組織提供拉伸支撐。聚集蛋白聚糖是一種帶負(fù)電的蛋白多糖，可吸引水分子，在負(fù)載下提供軟骨抗壓和減震能力。已經(jīng)表明，在OA期間，聚集蛋白聚糖含量降低，而膠原蛋白含量增加。ECM成分的這種變化使組織易于發(fā)生機(jī)械損傷。

在OA的初始階段，增殖性軟骨細(xì)胞形成簇以適應(yīng)不斷變化的微環(huán)境。已經(jīng)顯示在大鼠模型中OA開始時聚集蛋白聚糖基因表達(dá)顯著下調(diào)，并且該發(fā)現(xiàn)與在具有正常外觀的人OA樣品中觀察到的顯著低的蛋白多糖合成一致。在OA中以非聚集形式存在的聚集蛋白聚糖的變化會發(fā)生變化，從而影響基質(zhì)的滲透性和機(jī)械順應(yīng)性。降低的蛋白多糖含量減弱了軟骨的抗壓縮性，因此當(dāng)暴露于機(jī)械應(yīng)力時容易使組織損傷。

2、炎癥誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎細(xì)胞外基質(zhì)變化

軟骨中的ECM變化可歸因于OA進(jìn)展期間的多種因素。其中，炎癥起著積極作用，影響ECM的數(shù)量和質(zhì)量。機(jī)械損壞和/或與年齡相關(guān)的磨損/撕裂被認(rèn)為在關(guān)節(jié)周圍的所有組織中觸發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，包括關(guān)節(jié)軟骨，滑膜，軟骨下骨和韌帶。軟骨細(xì)胞是存在于軟骨中的唯一細(xì)胞類型，其響應(yīng)于這種炎性病癥并最終導(dǎo)致軟骨ECM的降解。MIA誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的動物模型顯示炎癥基因的順序上調(diào)與OA的整個進(jìn)展中的所有水平的軟骨損傷相關(guān)。隨著軟骨損傷的嚴(yán)重程度的進(jìn)展，這些上調(diào)的炎癥基因主要通過NF-κB信號傳導(dǎo)途徑形成正反饋環(huán)。事實(shí)上，觀察到人關(guān)節(jié)炎軟骨中的軟骨細(xì)胞也組成性地表現(xiàn)出NF-κB活性升高。導(dǎo)致OA中分解代謝過程的因素包括白細(xì)胞介素1（IL-1），組織壞死因子-α（TNF-α），IL-12，IL-15和各種相關(guān)的趨化因子。這些炎癥因子被證明可顯著增加基質(zhì)降解蛋白的表達(dá)，包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）（即MMP-1和MMP-13）和各種類型的去整合素和金屬蛋白酶與血小板反應(yīng)蛋白1型基序（ADAMTS）（即ADAMTS 1，4，5）。例如，隨著MMP-13表達(dá)的增加，觀察到細(xì)胞聚集的增加，這是OA早期軟骨細(xì)胞的典型形態(tài)特征。晚期糖基化終產(chǎn)物（RAGE）的受體，其在OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中增加，也顯示出刺激MAP激酶和NF-κB活性，這反過來又增加了MMP-13的產(chǎn)生并增加了MMP-13的分解代謝?；|(zhì)降解蛋白的退化活性由一氧化氮（NO）水平升高而加劇，這種分子也被軟骨細(xì)胞中的炎癥蛋白上調(diào)。NO，由NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)，通過產(chǎn)生氧化環(huán)境使慢性炎癥持續(xù)存在，增強(qiáng)基質(zhì)降解并介導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡。在OA的犬模型中，NO抑制劑的使用減少了軟骨的退行性變化，從而可證明這種變化在OA進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。

3、細(xì)胞外基質(zhì)變化對關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的影響

在存在炎癥的情況下，ECM改變的微環(huán)境進(jìn)一步促進(jìn)軟骨細(xì)胞的分解代謝，最終導(dǎo)致軟骨破壞。由于基質(zhì)周轉(zhuǎn)不平衡，基質(zhì)降解較大，因此軟骨的機(jī)械性能在OA的進(jìn)展過程中會發(fā)生動態(tài)變化。由于ECM變化導(dǎo)致的局部基質(zhì)增加或減少似乎抑制了軟骨細(xì)胞活性。最近的研究表明，軟骨細(xì)胞感知基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并通過改變它們的表型來反應(yīng)變化，從而導(dǎo)致產(chǎn)生不同類型的ECM。已顯示出最佳結(jié)果可促進(jìn)更多的SOX9，COL2A1和軟骨細(xì)胞中的聚集蛋白聚糖基因表達(dá)，并且在該結(jié)構(gòu)之上或之下誘導(dǎo)細(xì)胞向纖維軟骨細(xì)胞表型方向分化。已證明基質(zhì)結(jié)構(gòu)對調(diào)節(jié)軟骨形成表型的作用是通過調(diào)節(jié)TGF-β而實(shí)現(xiàn)的。此外，軟骨細(xì)胞的機(jī)械敏感性可以解釋這樣的事實(shí)。

4、細(xì)胞外基質(zhì)變化對間充質(zhì)干細(xì)胞軟骨細(xì)胞分化的影響

ECM組成的變化也會影響MSC的分化。隨著OA的進(jìn)展，病變軟骨細(xì)胞開始產(chǎn)生I型膠原蛋白而不是II型膠原蛋白。這種變化可以影響隨后的MSCs軟骨形成，因?yàn)榕cI型膠原蛋白相比，II型膠原蛋白通過調(diào)節(jié)細(xì)胞形狀有利于軟骨形成誘導(dǎo)。已證明II型膠原蛋白通過α1整合素介導(dǎo)的Rho A/Rock信號通路促進(jìn)更圓潤的細(xì)胞形狀，類似于健康軟骨中的天然軟骨細(xì)胞。此外，ECM的機(jī)械變化通過調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)來改變MSCs的軟骨形成。較軟的機(jī)械環(huán)境增強(qiáng)了MSC的軟骨形成。類似地，有研究表明，無論初始細(xì)胞接種密度如何，人間充質(zhì)干細(xì)胞都會在這樣的凝膠上分化為軟骨細(xì)胞表型。該研究強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞-基質(zhì)在MSCs的軟骨形成分化中相互作用的重要性。

5、小結(jié)與展望

OA中，由于慢性炎癥和微環(huán)境的改變，使軟骨細(xì)胞將其表型改變?yōu)楦蚀蟮募?xì)胞，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞ECM的改變。ECM中的這些變化與炎癥下的軟骨基質(zhì)降解相結(jié)合，進(jìn)一步加速了退化過程，導(dǎo)致生物力學(xué)條件的改變，這擾亂了關(guān)節(jié)中的周圍組織。ECM發(fā)生了變化，在存在炎癥的同時，還會對MSCs的軟骨形成分化產(chǎn)生負(fù)面影響，限制軟骨的自我再生?？傊私釵A中ECM變化的作用，將來更好研究OA病理發(fā)展有著重要的意義。

作者簡介：

[1]曹雪輝，男，漢族，1992.09，河北張家口人，碩士，醫(yī)師，研究方向：骨關(guān)節(jié)炎

[2]劉寧，男，漢族，1990.04，河北唐山人，碩士，醫(yī)師，研究方向：骨關(guān)節(jié)炎