胡月梅，朱莉穎，宋毅軍

良性復(fù)發(fā)性無菌性腦膜炎又稱為Mollaret腦膜炎（MM），為神經(jīng)系統(tǒng)少見疾病，現(xiàn)將筆者收治的1例報告如下，以提高對該病診療的認(rèn)識。

1 病例報告

患者 男，53歲。主因頭痛、眼痛、視物成雙反復(fù)發(fā)作7個月余，于2017年10月31日入我院?；颊哂谌朐呵?個月余左側(cè)齲齒疼痛后出現(xiàn)左側(cè)頭頂及枕部疼痛，為“刀割”樣疼痛，偶為搏動性頭痛，不伴視物模糊、意識障礙，不伴頭暈、惡心、嘔吐，不伴耳鳴、聽力下降，不伴鼻塞、溢液，不伴四肢感覺、運動減退，不伴發(fā)熱，拔牙后患者頭痛未見明顯緩解，癥狀持續(xù)約20余天，未予特殊診治，癥狀緩解，間歇10余天后，患者再發(fā)上述癥狀，持續(xù)約20余天左右，自行緩解，間歇10余天后再次發(fā)作，總共發(fā)作4次，患者曾就診于天津市環(huán)湖醫(yī)院，行MRI（2017-08-25）示雙側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)及雙側(cè)半卵圓中心輕度脫髓鞘改變，予曲安奈德注射治療，未見明顯緩解，入院前2個月，再發(fā)第5次頭痛，伴左眼酸痛、流淚，視物成雙，就診于天津市眼科醫(yī)院，予甲鈷胺、維生素B1治療，癥狀緩解，入院前1個月患者再發(fā)第6次頭痛，伴左眼痛、視物成雙及左眼閉合不佳，就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，查體見左眼閉合不佳，予中藥、針灸治療后，頭痛及眼痛好轉(zhuǎn)，仍有復(fù)視及左眼閉合欠佳。既往高脂血癥，未規(guī)律診治，否認(rèn)前驅(qū)感染史及藥物服用史，否認(rèn)糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史；否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史；否認(rèn)食物藥物過敏史；否認(rèn)吸煙、飲酒史及家族遺傳病病史。

入院時神經(jīng)科查體：體溫36.6℃，脈搏84次/min，呼吸18次/min，左上肢血壓140/84 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），右上肢135/83 mmHg。神清，語利，高級神經(jīng)功能粗測可，雙瞳孔左∶右=4 mm∶4 mm，光反應(yīng)（+），眼位居中，眼動可，可及水平眼震，左側(cè)凝視時可及復(fù)視，額紋對稱，閉目左側(cè)力弱，雙側(cè)鼻唇溝對稱，示齒伸舌不偏，聽力粗測正常，四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力可，四肢腱反射（+），雙側(cè)巴氏征（-），雙側(cè)面部及四肢淺感覺對稱存在，四肢共濟穩(wěn)準(zhǔn)。頸軟，克氏征、布氏征陰性。面部、頸部皮膚可見多發(fā)小皮贅，軀干皮膚可見多發(fā)褐色色素沉著，直徑均＜10 mm，鼻竇無壓痛，淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音粗，未及明顯干濕性啰音。心音可，律齊，腹軟，雙下肢足背動脈搏動可。入院后實驗室檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）67 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）98 U/L，總膽固醇（TC）7.08 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL-C）4.71 mmol/L，尿酸（UA）438 μmol/L，抗核抗體（ANA）1∶100顆粒型；血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)、心肌酶、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、尿便常規(guī)未見明顯異常，血清結(jié)核抗體實驗（TB-IgG）、乙肝、丙肝、梅毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）檢查陰性，血清寡克隆區(qū)帶及水通道蛋白4抗體（Anti-AQP4）、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體（Anti-MOG）均為陰性。入院后第3天行腰穿檢查，腦脊液呈無色透明，壓力為162 mmH2O（1 mmH2O=0.0 098 kPa），腦脊液白細(xì)胞數(shù)為0，蛋白0.37 g/L，腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、病原學(xué)、病理學(xué)均未見明顯異常。顱底、顳骨、鼻竇CT：雙側(cè)篩竇炎、右側(cè)上頜竇炎。頭增強MRI（2017-11-06）：雙側(cè)海綿竇區(qū)及雙側(cè)眶尖區(qū)及鄰近腦膜彌漫性強化，見圖1a、b。

入院后予甲鈷胺、神經(jīng)妥樂平營養(yǎng)神經(jīng)，瑞舒伐他汀鈣片降脂、硫普羅寧腸溶片保肝等治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)于2017年11月9日出院。出院時查體：患者頭痛、眼痛及視物成雙均較前好轉(zhuǎn)。體溫36.5℃，脈搏72次/min，呼吸18次/min，血壓128/84 mmHg。神清，語利，高級神經(jīng)功能粗測可，眼動可，眼震、復(fù)視不顯著，閉目左側(cè)力稍弱，余顱神經(jīng)查體陰性，四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力可，四肢腱反射（+），雙側(cè)巴氏征（-），感覺、共濟、腦膜刺激征均未見異常。出院診斷：（1）顱內(nèi)感染。（2）良性復(fù)發(fā)性無菌性腦膜炎。（3）高脂血癥。（4）肝功能異常。出院1個月后隨訪，未再發(fā)頭痛、眼痛及視物成雙，復(fù)查頭增強MRI（2017-12-07）：雙側(cè)海綿竇區(qū)及雙側(cè)眶尖區(qū)及鄰近腦膜彌漫性強化程度較前減輕，范圍較前減小，見圖1c、d。隨訪至出院后8個月，未再發(fā)頭痛、眼痛及視物成雙，未遺留神經(jīng)科陽性癥狀及體征。

2 討論

良性復(fù)發(fā)性腦膜炎以反復(fù)、短暫發(fā)作的無菌性腦膜炎綜合征為特征，預(yù)后良好［1］，由 Mollaret于1944年首先報道。國內(nèi)目前對該病認(rèn)識不足，臨床少見。本病診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)1962年Bruyn［2］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）反復(fù)發(fā)熱伴腦膜刺激征。（2）間歇性發(fā)作，間歇期無任何陽性癥狀和體征。（3）發(fā)作期腦脊液細(xì)胞數(shù)增加，包括內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。（4）病程自限，無后遺癥。（5）應(yīng)用現(xiàn)代檢查技術(shù)不能發(fā)現(xiàn)任何致病微生物。腦脊液中出現(xiàn)形態(tài)大而不規(guī)則，胞漿和胞核分界不清、容易破碎的單核細(xì)胞，即Mollaret細(xì)胞（又名足跡細(xì)胞或者鬼影細(xì)胞）被認(rèn)為是較具特征性的表現(xiàn)，一般認(rèn)為在發(fā)病數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)，24 h后很少見到［3-5］，故早期腰穿檢查更有價值。本例患者在7個月內(nèi)反復(fù)發(fā)作頭痛、眼痛及視物成雙等癥狀，發(fā)作間期可自行恢復(fù)，不遺留任何神經(jīng)系統(tǒng)陽性癥狀及體征，且患者血清學(xué)及腦脊液細(xì)胞學(xué)未發(fā)現(xiàn)任何致病微生物，以上符合良性復(fù)發(fā)性腦膜炎的診斷，但該患者無發(fā)熱及腦膜刺激征，與大多數(shù)文獻(xiàn)報道不符，但也有部分病例報道中可無發(fā)熱［5-6］，該患者腰穿腦脊液病理學(xué)檢查中未發(fā)現(xiàn)較具特征的Mollare細(xì)胞，考慮為腰穿在病程24 h后進(jìn)行，Mollaret細(xì)胞已經(jīng)破裂，因此難以被檢測到。

Fig.1 Enhanced MRI of brain on the day 7 after admission and 28 days after discharge圖1 患者住院第7天及出院28 d后頭部強化磁共振圖像

目前認(rèn)為的病因主要有以下幾種：（1）感染性因素。病毒、細(xì)菌、真菌及寄生蟲感染［7］。（2）腫瘤性因素。包括各種惡性腫瘤及良性腫瘤［8］。（3）藥物因素。非甾體類抗炎藥、抗生素、抗驚厥藥物、化療藥物及免疫抑制劑［8］。（4）自身免疫性疾病［8］。本例患者左側(cè)齲齒疼痛后相繼出現(xiàn)頭痛、眼痛及視物成雙等癥狀，遺憾的是，本病例診療過程中，未對腦脊液做相關(guān)病毒的DNA檢測，以往文獻(xiàn)報道中引起MM最常見的病原體是人類單純皰疹病毒2型（HSV2）［7］，由于對MM的認(rèn)識不足，對于MM的診斷是一大難點，對于臨床上反復(fù)發(fā)作的發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、肌痛，少數(shù)可有短暫的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，如癲癇、幻覺、譫妄、昏迷、復(fù)視、面癱、瞳孔不等大、眩暈和病理征等癥狀，每一次發(fā)作都容易被誤診為其他類型腦膜炎，但本病特點在于反復(fù)發(fā)作，病程呈自限性，發(fā)作間期無任何陽性癥狀及體征，排除其他可能病因后，應(yīng)考慮此病的可能，此病的特點對其早期診斷提出了挑戰(zhàn)，可借助24 h內(nèi)腰穿鏡下查找特征性的Mollaret細(xì)胞來協(xié)助診斷，但卻不能作為排除此病診斷的標(biāo)準(zhǔn)。本例特點在于患者強化MRI示腦膜增厚伴強化，近期文獻(xiàn)報道了1例58歲患有無菌性腦膜炎的女性頭MRI的T1加權(quán)像顯示腦膜增厚［9］，除此例外，國內(nèi)外相關(guān)的報道罕見。對于疑似MM的患者，除了常規(guī)實驗室檢查及腦脊液、頭MRI平掃等檢查除外感染、腫瘤、免疫等病因外，即使頭MRI平掃結(jié)果陰性，也應(yīng)進(jìn)一步行頭強化MRI明確腦膜情況，MRI正常亦不能完全排除腦膜炎的可能性［10］。本例出院1個月復(fù)查頭MRI表現(xiàn)腦膜強化較前好轉(zhuǎn)，且無任何臨床癥狀，是否提示強化MRI的表現(xiàn)與臨床癥狀相一致，且對于MM的活動期具有一定的指示意義有待進(jìn)一步隨訪觀察研究。

對于MM的治療，目前尚無療效肯定的藥物，本例采用營養(yǎng)神經(jīng)的藥物，癥狀好轉(zhuǎn)出院，由于MM是罕見病且其本身屬于自限性疾病，治療的好轉(zhuǎn)究竟是藥物的療效還是疾病的自然緩解，不好進(jìn)行評價［11］，對于其治療應(yīng)該結(jié)合不同的病因來區(qū)別對待，支持治療始終貫穿整個治療方案［8］，對于感染性因素，可予以抗感染、抗病毒；腫瘤性因素引起的MM，切除腫瘤可防止復(fù)發(fā)［12-13］；而疑似藥物因素引起的MM，應(yīng)盡可能停用相關(guān)藥物；對于免疫因素，可予以激素治療。臨床大多采用抗病毒、抗感染、脫水降顱壓、抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素等治療，而臨床療效尚待研究，對于防止MM的復(fù)發(fā)，有研究表明阿昔洛韋及秋水仙堿有效［6,10,14］。

由于MM是罕見病且屬于自限性疾病，對于此病臨床工作者大多容易誤診，此病診斷的關(guān)鍵在于依靠多次反復(fù)發(fā)作以及間歇期無陽性癥狀及體征以及客觀檢查，及早發(fā)現(xiàn)及早診斷，可能減輕患者不必要的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)及縮短患者住院時間［11,15］，治療的關(guān)鍵在于防止其反復(fù)發(fā)作，尋找可能的誘因。