王潔蕊，崔劉福，舒榮，宋海澄，王強慶

臨床無肌病性皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）是指一組僅有皮膚表現(xiàn)或以皮膚表現(xiàn)為主，不伴有近端肌無力和血肌酶譜升高的皮肌炎（DM），包括無肌病性皮肌炎（ADM）和微肌病性皮肌炎（HADM）。近年來，研究發(fā)現(xiàn)部分合并間質性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）的CADM患者血清中存在特殊的抗體，如抗黑素瘤分化相關基因5（MDA5）抗體［1］。血清中存在MDA5抗體的CADM患者經(jīng)常會合并難治的、快速進展的間質性肺疾?。╮apidly-progressive interstitial lung disease，RP-ILD）［2］。在 CADM 的死亡病例中，80%的死亡原因是由于初次發(fā)病90 d以內合并RPILD［3］。因此，合并RP-ILD的CADM的早期治療對改善患者的預后非常必要［4-5］。針對此類患者，激素、他克莫司及環(huán)磷酰胺3種藥物的聯(lián)合治療被認為是有效的。目前，國內外有關抗MDA5抗體陽性合并RP-ILD的DM患者的血清鐵蛋白（SF）水平可預測預后及反映疾病活動度的研究報道罕見。本文通過對2例合并RP-ILD的CADM死亡病例的臨床資料進行分析，旨在說明SF水平在監(jiān)測抗MDA5抗體陽性的DM患者ILD的病情活動中的應用價值。

1 病例報告

病例1 患者，男，42歲。主因發(fā)熱伴咽痛3個月，關節(jié)痛、皮膚潰瘍、脫發(fā)、消瘦2個月，于2017年11月22日就診于河北省唐山市開灤總醫(yī)院風濕免疫科?；颊呷朐呵?個月無明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高達40℃，伴畏寒，咽痛明顯，于當?shù)蒯t(yī)院應用多種藥物抗感染治療，效果欠佳。2個月前患者無明顯誘因出現(xiàn)多關節(jié)疼痛，累及雙膝、雙腕及雙肘關節(jié)，雙手掌指關節(jié)處皮膚出現(xiàn)破潰，脫發(fā)明顯，食欲差，消瘦明顯，就診于當?shù)蒯t(yī)院，查肝功能異常（具體不詳），給予保肝及對癥治療（具體不詳）。1個月前就診于北京某醫(yī)院，查抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體及類風濕因子均陰性，免疫球蛋白及補體系列正常，C-反應蛋白1.57 mg/L，未系統(tǒng)治療，自行間斷應用布洛芬緩釋膠囊退熱止痛治療?；颊呒韧w健。查體：血壓110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體溫36.4 ℃，呼吸20次/min，脈搏100次/min，顏面部浮腫，雙手第3掌指關節(jié)處皮膚破潰結痂，四肢肌肉無壓痛，四肢肌力Ⅴ級。聽診：雙肺底可聞及細濕啰音。輔助檢查：血清肌酸激酶（CK）水平輕度升高（314 U/L）。丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）和SF水平升高（分別為104 U/L、114 U/L、461 U/L、1 000 μg/L）?？购丝贵w、抗雙鏈DNA抗體、抗可提取性核抗原抗體、抗合成酶抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗胃壁細胞抗體均陰性。肌炎16項：抗MDA5抗體陽性，余均陰性。胸部CT示雙肺散在間質性炎癥。診斷：抗MDA5抗體相關CADM。

患者給予甲潑尼龍片48 mg口服，每日1次，控制病情治療。住院24 d，復查胸部CT大致同前?；颊邿o發(fā)熱、咽痛、關節(jié)痛，皮膚潰瘍好轉，ALT、AST、LDH水平均下降（分別為63 U/L、27 U/L、254 U/L），SF水平無改善（1 004 μg/L）。住院34 d，患者出現(xiàn)胸悶、氣短，SF水平升高（1 151 μg/L），胸部CT示雙肺間質性炎癥，較前略進展（圖1）。給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜脈滴注，每日2次；靜脈注射用人免疫球蛋白20 g靜脈滴注，每日1次，連用3 d；注射用環(huán)磷酰胺0.4 g靜脈滴注，每周1次；他克莫司膠囊1 mg口服，每日2次，控制病情治療。患者呼吸困難情況逐漸加重，住院43 d，SF水平進行性升高（＞2 000 μg/L），期間多次復查胸部CT提示肺間質性炎癥及間質纖維化?；颊咴谧≡?6 d（2018年1月27日）因呼吸衰竭死亡。

Fig.1 Changes of pulmonary CT imaging during hospitalization of the case 1圖1 病例1住院期間肺部CT影像學變化

病例2 患者，男，57歲。主因發(fā)熱、皮疹2個月余，于2017年9月12日就診于河北省唐山市開灤總醫(yī)院風濕免疫科?；颊呷朐呵?個月余無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達38℃，伴頭頸、顏面、四肢及胸部紅色皮疹；瘙癢，光照后加重；口干、眼干；周身關節(jié)隱痛不適；胸悶。曾就診于當?shù)蒯t(yī)院皮膚科，完善化驗及檢查（具體不詳），考慮診斷：（1）系統(tǒng)性紅斑狼瘡。（2）肝損害。住院期間給予激素靜脈滴注（具體不詳）控制病情治療，發(fā)熱及周身隱痛不適有所改善，皮疹無改善。出院后給予硫酸羥氯喹片0.2 g口服，每日2次；甲潑尼龍片12 mg口服，每日3次，控制病情治療，自覺效果欠佳。為進一步診治遂來我院?；颊呒韧w健。查體：血壓120/90 mmHg，體溫36.2℃，呼吸18次/min，脈搏70次/min，頸部V字區(qū)紅斑，有Gottron征，顏面、四肢散在紅色斑丘疹，肌肉無壓痛，四肢肌力Ⅴ級。聽診：雙肺底可聞及細濕啰音。輔助檢查：CK水平正常（53 U/L）。ALT、AST、LDH和SF水平升高（分別為203 U/L、68 U/L、326 U/L、926 μg/L）?？购丝贵w、抗雙鏈DNA抗體、抗可提取性核抗原抗體、抗合成酶抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗胃壁細胞抗體均陰性。肌炎16項：抗MDA5抗體陽性，余均陰性。胸部CT示左肺及右肺中下葉散在的間質性炎癥。診斷：抗MDA5抗體相關CADM。給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜脈滴注，每日1次；注射用環(huán)磷酰胺0.4 g靜脈滴注，每周1次，控制病情治療。住院13 d，復查胸部CT大致同前，患者無發(fā)熱，皮疹好轉，ALT、AST輕微下降（173 U/L、50 U/L），LDH、SF水平較前有所升高（408 U/L、958 μg/L）?；颊呔芙^進一步診治，于2017年10月3日出院。出院后患者規(guī)律應用甲潑尼龍片48 mg口服，每日1次，控制病情治療?；颊咭蛐貝灐⒋⒂?017年10月17日再次入院，SF水平升高（1 761 μg/L），胸部CT提示雙肺間質性炎癥較前進展（圖2）。給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 000 mg靜脈滴注，每日1次，連用3 d；靜脈注射用人免疫球蛋白20 g靜脈滴注，每日1次，連用3 d；注射用環(huán)磷酰胺0.2 g靜脈推注，隔日1次；他克莫司膠囊1 mg口服，每日2次，控制病情治療。但患者呼吸困難情況逐漸加重，于2017年10月29日轉到北京某醫(yī)院治療，2周后因呼吸衰竭死亡。

2 討論

2.1 SF水平可反映CADM-ILD病情活動程度 在過去十年里，CADM-ILD已經(jīng)被越來越多的研究報道認為是快速進展且難治性的疾病，而含有抗MDA5抗體的CADM-ILD預后不良。因此，早診斷、早治療是救治患者的關鍵。國外有文獻報道SF水平升高與DM患者ILD的嚴重程度相關，他們發(fā)現(xiàn)SF≥1 500 μg/L患者的累積生存率低于SF＜1 500 μg/L患者［6］。鐵蛋白是主要的鐵儲存分子，由活化的巨噬細胞分泌，在封存潛在有害的活性鐵分子中起著至關重要的作用。高SF水平反映了CADMILD患者中異?；罨木奘杉毎龆?。本組2例患者入院時均無咳嗽、喘息等明顯呼吸道癥狀，胸部CT提示散在的間質性炎癥，但SF水平已出現(xiàn)明顯增高。以往臨床上更多依靠癥狀體征及肺部影像來評價ILD病情活動程度，對高SF水平在抗MDA5抗體相關的DM患者ILD的病情活動中的意義認識不足。

2.2 早期聯(lián)合應用激素、他克莫司和環(huán)磷酰胺治療有效 T細胞在多發(fā)性肌炎/皮肌炎合并間質性肺疾病的進展中起著至關重要的作用［7-8］，使用鈣調磷酸酶抑制劑抑制T細胞活性被認為是非常重要的。環(huán)孢素通過與環(huán)孢素A受體結合來抑制鈣調磷酸酶的活性。而他克莫司通過與T淋巴細胞內的FK506受體結合蛋白-12（FK-BP-12）結合而起到抑制T細胞活性的作用。他克莫司的藥理作用是環(huán)孢素的100倍，且其半衰期比環(huán)孢素長［9］。多項隨機對照試驗已經(jīng)證明他克莫司在腎、肝或骨髓移植方面的作用比環(huán)孢素更具優(yōu)勢［10-13］。Kameda等［14］報道了10例合并RP-ILD的DM患者，其中5例患者對三聯(lián)治療有反應。這些報道指出，針對RP-ILD的CADM患者，早期應用三聯(lián)治療是有效的。本組2例患者在治療過程中，當呼吸狀況出現(xiàn)惡化、胸部影像學進展、SF水平進行性升高（最高水平均＞1 700 μg/L）時，臨床開始采用3種藥物（激素、他克莫司和環(huán)磷酰胺）進行聯(lián)合強化治療，但治療無效，患者最終因呼吸衰竭而死亡。

Fig.2 Changes of pulmonary CT imaging during hospitalization of the case 2圖2 病例2患者住院期間肺部CT影像學變化

2.3 SF水平比胸部CT檢查有較早的診斷價值 SF水平與含有抗MDA5抗體的DM患者ILD病情活動相關［15］。本組2例患者治療前無明顯呼吸道癥狀，胸部CT提示間質性炎癥輕微，SF水平均明顯升高。治療過程中，胸部CT提示間質性炎癥無明顯變化，SF水平無明顯下降。當患者呼吸道癥狀不斷加重、惡化，胸部CT提示間質性炎癥進展不顯著，但SF水平卻出現(xiàn)異常升高。筆者認為，SF水平在監(jiān)測抗MDA5抗體相關的DM患者ILD病情活動的敏感性較胸部CT檢查高，高SF水平反映了抗MDA5抗體相關的DM患者ILD的病情惡化，特別是在快速進展階段SF水平變化較胸部CT檢查更為明顯，可以作為較早的診斷參考依據(jù)。