扈楊 左麗君 連騰宏 余舒揚 王方 余秋瑾 王瑞丹 張巍

睡眠障礙是帕金森病(Parkinson disease，PD)患者常見的臨床癥狀，其中快速眼動(rapid eye movement，REM)期睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)是在REM期出現(xiàn)與夢境相關(guān)的復(fù)雜運動行為，易導(dǎo)致患者或睡伴受傷，嚴重影響患者及家屬的睡眠及生活質(zhì)量。正常情況下，REM睡眠期全身肌肉張力降低，而RBD患者在REM睡眠期出現(xiàn)面部及四肢肌肉肌張力間歇性升高，表現(xiàn)為面部及四肢肌肉發(fā)作性的活動。視頻多導(dǎo)睡眠圖(video-polysomnography，v-PSG)通過監(jiān)測腦電圖、眼動電圖、下頦肌電圖、腿動及同步紅外線錄像記錄被檢查者的行為動作，可對PD患者的睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠效率及醒覺指數(shù)等客觀指標進行分析，且可對某些僅通過病史無法確診的情況進行確診，如RBD、周期性腿動(periodic limb movement disorder，PLMD)及睡眠期癲癇發(fā)作等[1]。

既往研究報道，PD患者睡眠效率明顯下降，睡眠低通氣指數(shù)升高，PLMD發(fā)生率升高[2]。在特發(fā)性RBD(idiopathic RBD，iRBD)患者中，其1期睡眠增多，慢波睡眠減少，PLMD升高[3]。無論PD患者還是iRBD患者，其睡眠相關(guān)指標均發(fā)生改變，導(dǎo)致患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠效率下降，睡眠質(zhì)量降低，進而影響患者的日間功能。

RBD是PD常見的非運動癥狀(NMS)之一，通過量表篩查和v-PSG監(jiān)測發(fā)現(xiàn)PD患者RBD的發(fā)生率可達15%～46%[4]。然而，目前對于伴有RBD的PD患者進行v-PSG研究較少，所得結(jié)論尚不統(tǒng)一，缺乏較完整的橫斷面研究。本研究采用v-PSG對PD患者的睡眠進行監(jiān)測，觀察了PD-RBD患者v-PSG的特點，旨在全面、客觀了解患者的睡眠指標，為進一步治療PD患者的睡眠障礙、改善其生活質(zhì)量提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1對象連續(xù)收集2013—2015年就診于北京天壇醫(yī)院的PD患者42例，診斷符合1992年英國PD腦庫原發(fā)性PD的診斷標準。按v-PSG的睡眠分期標準[5]將PD患者睡眠分為NREM期和REM期，其中NREM睡眠期又分為1、2、3、4期睡眠。參照睡眠障礙國際分類第2版(International Classification of Sleep Disorders second edition，ICSD-2)中RBD的診斷標準[6]，將PD患者分為PD不伴RBD(PD-NRBD)組和PD伴RBD(PD-RBD)組。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會審批，所有入組者或家屬均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 臨床資料收集：由一名對v-PSG結(jié)果不知情的醫(yī)生詢問患者病史，并采用RBD篩查量表(RBD screening questionnaire，RBDSQ)對患者進行評價。收集人口學(xué)資料，評價疾病分期、運動癥狀嚴重程度、NMS個數(shù)、臨床類型及用藥情況。(1)一般資料包括性別、年齡、起病年齡、病程等；(2)計算左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent daily doses，LEDD)：LEDD=左旋多巴標準片×1+左旋多巴控釋片×0.75+(左旋多巴標準片×1+左旋多巴控釋片×0.75)×0.25(同時服用恩他卡朋片)+吡貝地爾緩釋片×1+鹽酸普拉克索片×100+鹽酸司來吉蘭片×10。(3)采用Hoehn-Yahr(H-Y)分級評價疾病程度。(4)采用統(tǒng)一帕金森病評價量表第3部分(UPDRS Ⅲ)和H-Y分期于“關(guān)期”評價患者的運動功能。(5)根據(jù)Schrag臨床分型方法[7]將PD患者分為震顫型、強直-運動遲緩型和混合型。(6)采用非運動癥狀問卷(non-motor symptom quest，NMSQ)對NMS進行篩查，統(tǒng)計患者NMS的總個數(shù)以及運動癥狀期前、期后NMS的個數(shù)。

1.2.2 v-PSG監(jiān)測：受試者睡眠監(jiān)測前l(fā)周停用興奮、催眠類藥物，所有受試者未服用氯硝西泮、松果體素等治療?；颊甙雌綍r睡眠時間提前1 h進入睡眠監(jiān)測室，由睡眠腦電?？谱o士及技師向患者進行檢查前宣教，熟悉睡眠監(jiān)測環(huán)境、檢查目的和方法，解除患者緊張的心理。 采用日本光電多導(dǎo)睡眠圖儀(型號 1518K，NIHON KOHDEN)收集及評價PD患者總睡眠時間、睡眠效率、入睡潛伏期、REM睡眠潛伏期、覺醒指數(shù)、低通氣指數(shù)、周期性腿動指數(shù)。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗；PD-RBD組各睡眠參數(shù)與人口學(xué)特征、疾病分期、運動癥狀嚴重程度及NMS個數(shù)進行Spearman相關(guān)性分析。以P< 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床特征42例PD患者中，PD-RBD組16例(38.10%)，平均RBDSQ評分(8.23±1.89)分，其中11例RBD發(fā)生于PD運動癥狀之前，占PD-RBD組的68.75%；PD-NRBD組26例(61.90%)，平均RBDSQ評分(2.21±1.33)分。

PD-RBD患者病程更長，H-Y分期和UPDRS Ⅲ評分更高，強直-運動遲緩類型患者和NMS總數(shù)更多(表1)。

2.2兩組v-PSG參數(shù)比較與PD-NRBD組比較，PD-RBD組睡眠效率降低，1期睡眠時間及1期睡眠百分比升高，微覺醒指數(shù)增高，REM期低通氣指數(shù)降低，PLMD指數(shù)升高(表2)。

2.3相關(guān)性分析PD-RBD組總睡眠時間與年齡、病程、H-Y分期以及UPDRS Ⅲ評分呈負相關(guān)；睡眠效率與年齡、病程、UPDRS Ⅲ評分及NMS總個數(shù)呈負相關(guān)；1期睡眠時間與H-Y分期分期呈正相關(guān)；覺醒次數(shù)與年齡和H-Y分期分期呈正相關(guān)；微覺醒指數(shù)分別于H-Y分期和UPDRS Ⅲ評分呈正相關(guān)；周期性腿動指數(shù)與病程、UPDRS Ⅲ評分及NMS總個數(shù)呈正相關(guān)(表3)。

3 討論

睡眠障礙是PD患者最常見的NMS之一，Sixel-Doring等[8]研究發(fā)現(xiàn)，PD合并RBD患者較未合并RBD患者的睡眠效率低、REM睡眠期比例高、PLMD指數(shù)高。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，PD-RBD患者REM睡眠期的時間及比例并無統(tǒng)計學(xué)變化，但1期睡眠時間及比例明顯增高，這與既往研究結(jié)果不完全一致，其原因可能與本研究入組PD患者多處于疾病早期有關(guān)。

表1 兩組患者臨床特征比較

注：PD-NRBD：帕金森病不伴快速眼動期睡眠行為障礙，表2同；PD-RBD：帕金森病伴快速眼動期睡眠行為障礙，表2、3同。H-Y：Hoehn-Yahr分級，UPDRS Ⅲ：統(tǒng)一帕金森病評價量表第3部分，NMS：非運動癥狀；表3同。LEDD：左旋多巴等效劑量。MS：運動癥狀。a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，表2同；與PD-NRBD組比較，bP<0.05，cP<0.01

表2 兩組患者v-PSG監(jiān)測結(jié)果比較

注：v-PSG：視頻多導(dǎo)睡眠圖，REM，快眼動；PLMD：周期性腿動；表3同。與PD-NRBD組比較，bP<0.05，cP<0.01

表3 PD-RBD組v-PSG睡眠指標與各臨床特征相關(guān)性分析的r值

注：aP<0.05

目前，生理學(xué)研究已經(jīng)明確5-羥色胺、去甲腎上腺素和乙酰膽堿三種神經(jīng)遞質(zhì)具有交互作用，并維持一種動態(tài)平衡，形成正常覺醒與睡眠、NREM與REM睡眠的周期性變化[9]。文獻報道顯示，小劑量左旋多巴可作用于突觸后膜D2受體，使慢波睡眠及REM睡眠增加而改善睡眠[10]；而大劑量左旋多巴作用于突觸后膜D1受體，抑制REM睡眠而誘導(dǎo)覺醒[11]；多巴胺受體激動劑可使1期持續(xù)時間及覺醒時間增加[12]。本研究結(jié)果顯示，PD-RBD患者1期睡眠時間及比例明顯增高，相關(guān)性分析顯示隨疾病進展，1期睡眠時間逐漸增多，提示PD-RBD患者腦內(nèi)多個核團受損，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)失衡，致使生理性睡眠-覺醒節(jié)律遭到破壞，影響睡眠結(jié)構(gòu)，引起淺睡眠增多，進而降低了睡眠效率和睡眠質(zhì)量。

本研究亦發(fā)現(xiàn)，PD-RBD患者覺醒指數(shù)明顯升高，患者覺醒指數(shù)隨病情進展而升高。PD-RBD患者夜間噩夢、喊叫及肢體活動導(dǎo)致夜間覺醒增多；PD-RBD患者病程長、運動癥狀及NMS加重，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元變性及睡眠-覺醒周期調(diào)節(jié)受影響等導(dǎo)致患者頻繁覺醒；PD-RBD患者自主神經(jīng)動能障礙明顯，排尿困難、夜尿增多及焦慮、抑郁情緒加重也導(dǎo)致覺醒增加[13]；同時，PD-RBD患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、淺睡眠及PLMD增加，進一步導(dǎo)致覺醒增加，患者睡眠結(jié)構(gòu)呈片斷化，影響了睡眠效率，降低了總睡眠時間，進而導(dǎo)致日間過度思睡。

PD-RBD患者的REM睡眠期低通氣指數(shù)明顯降低，提示RBD可能是PD患者發(fā)生睡眠低通氣的保護因素，其中RBD患者在REM睡眠期的肌電活動增加是其主要的理論依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，從清醒期到NREM睡眠期、再到REM睡眠期，正常人的氣道張力逐漸下降，因此，睡眠呼吸暫停等呼吸事件最常發(fā)生于REM睡眠期，并且REM睡眠期缺氧癥狀最為嚴重[14-16]。RBD是患者REM睡眠期肌張力增高從而導(dǎo)致肌電振幅持續(xù)或間歇增高，因此RBD患者通過增加REM睡眠期的肌電活動從而減少睡眠低通氣、睡眠呼吸暫停等夜間缺氧的發(fā)生。

PLMD是在睡眠過程中出現(xiàn)的周期性的、反復(fù)發(fā)作的、高度刻板的肢體運動，以下肢多見，每個發(fā)作周期持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時。PLMD在PD患者中較多見，可單獨存在或與不寧腿綜合征共同伴發(fā)。Happe等[17]通過單光子發(fā)射計算機斷層掃描儀發(fā)現(xiàn)PD患者PLMD頻率的增加與多巴胺能神經(jīng)元的變性丟失呈正相關(guān)。Fantinin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，70% RBD患者的周期性肢體活動>10次/h，且可頻繁地出現(xiàn)在REM睡眠期。本研究發(fā)現(xiàn)，PD伴RBD患者PLMD指數(shù)明顯升高，提示PD伴RBD患者PLMD更重，其原因可能是RBD與PLMD存在共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)——多巴胺能神經(jīng)元變性。進一步相關(guān)性分析顯示，隨病程的進展及運動癥狀的加重，PD-RBD患者PLMD指數(shù)進一步升高，支持了上述觀點。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，PD患者RBD的發(fā)生率為38.10%，PD-RBD患者RBD發(fā)生于運動癥狀之前占68.75%，RBD是PD的前驅(qū)癥狀之一。PD-RBD患者淺睡眠的時間及比率明顯升高，微覺醒指數(shù)及PLMD指數(shù)明顯升高，導(dǎo)致患者睡眠效率明顯降低；PD-RBD患者REM期低通氣指數(shù)明顯降低，RBD可能是PD患者睡眠期低通氣的保護因素。PD-RBD患者隨著年齡增大、病程延長以及運動癥狀及NMS的加重，其總睡眠時間明顯減少，睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，淺睡眠增多，睡眠效率明顯降低，覺醒以及PLMD明顯增多。