包勤文 高健 龔晨 董燕 白學(xué)玲

1. 連云港市第二人民醫(yī)院老年科，江蘇 連云港 222006 2. 新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院骨科，新疆 烏魯木齊 830002

當(dāng)今社會(huì)人口老齡化日趨嚴(yán)重,骨質(zhì)疏松與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率也不斷飆升。動(dòng)脈粥樣硬化使得血管壁粥樣硬化鈣化，降低了血管順應(yīng)性；鈣質(zhì)丟失，常常伴隨骨質(zhì)疏松的骨微結(jié)構(gòu)改變。兩者皆是鈣代謝異常的表現(xiàn)。國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)也發(fā)現(xiàn)了其間的相關(guān)性。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是CKD患者的常見(jiàn)并發(fā)癥, 由此終末期腎病透析患者也常致死, 占全部死因的40%～50%[1]。傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素?zé)o法圓滿解釋CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化(As)的病程發(fā)展。 鑒于此，有必要甄別As的危險(xiǎn)因子并加以積極干預(yù)，減少患者心血管惡性事件的死亡率。本文通過(guò)對(duì)CKD患者的BMD和頸動(dòng)脈的超聲檢測(cè), 研究CKD患者的BMD與As的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年3月至2015年12月，在連云港市第二人民醫(yī)院門(mén)診及住院的CKD非透析患者110例, 男68例, 女42例,平均年齡為73.22±11.47 歲。CKD定義和分期依據(jù)K/DOQI慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南。原發(fā)病為:慢性腎小球腎炎42例、高血壓良性腎小動(dòng)脈硬化癥21例，糖尿病腎病14例、多囊腎病7例、小管間質(zhì)性腎炎4例、慢性腎盂腎炎4例、終末期狼瘡性腎炎4例、梗阻性腎病3例、痛風(fēng)性腎病2例、乙型肝炎相關(guān)性腎炎1例、病因不明8例。按照GFR水平分為3組：CKD1-2期(GFR 60-90 mL/min/1.73 m2)36例, CKD3-4期(GFR15-59 mL/min/1.73 m2)32例, CKD5期(GFR<15 mL/min/1.73 m2)42例。健康老人對(duì)照組50例, 男35例, 女15例, 平均年齡為(70.4 ±18.5)歲。入組時(shí)均與患者及其法定代理人簽署知情同意書(shū)。兩組在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、治療前營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 研究方法

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn)： CKD采用2002年美國(guó)腎臟病基金會(huì)腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南提出的CKD定義及分期系統(tǒng)，明確診斷為原發(fā)性或繼發(fā)性CKD且資料完整者。記錄一般資料、基礎(chǔ)疾病病史以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，應(yīng)用雙能X線骨密度測(cè)量法來(lái)測(cè)定腰椎與股骨的BMD。骨質(zhì)疏松則根據(jù)1994年WHO制定的測(cè)量骨質(zhì)疏松骨密度的診斷標(biāo)準(zhǔn): BMD 在平均值1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)之內(nèi)正常；平均值的-1SD 和-2.5SD之間的為骨量減少；低于-2.5SD為骨質(zhì)疏松；低于- 2.5SD且1個(gè)部位以上骨折者為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。頸動(dòng)脈IMT的檢測(cè)，采用美國(guó)Donier公司AI5200S型彩色多譜勒超聲診斷儀，記錄動(dòng)脈粥樣硬化的情況, 具體指標(biāo)有:(1)平均IMT，即外膜和中膜之間的界面到內(nèi)膜表面的間距，IMT≥1.0 mm作為內(nèi)膜增厚；(2)動(dòng)脈粥樣斑塊，即突向管腔的局灶性動(dòng)脈壁增厚, IMT厚度至少超過(guò)相鄰區(qū)域50%。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)骨骼和運(yùn)動(dòng)障礙性疾病(近半年無(wú)骨折史)；(2)消化功能紊亂和慢性肝功能不全；(3)甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺等內(nèi)分泌疾?。?4)長(zhǎng)期臥床無(wú)法活動(dòng)及各種原因肌無(wú)力患者；(5)惡性腫瘤及結(jié)締組織疾病；(6)長(zhǎng)期(大于 6個(gè)月)服用鈣劑、激素及抗腫瘤等影響骨代謝的藥物。(7)近1個(gè)月內(nèi)感染、手術(shù)、創(chuàng)傷者; (8)惡液質(zhì)、呼吸循環(huán)衰竭患者；(9)入選前1月發(fā)生急性心血管事件。

1.2.3臨床生化指標(biāo)檢測(cè)：血紅蛋白(HB)檢測(cè)應(yīng)用美國(guó)貝克曼DXH800全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀；生化指標(biāo)檢測(cè)，包括血清肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血鈣(Ca)、血磷(P)和白蛋白(Alb)，超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、24 h尿蛋白定量，采用Bayer ADVIA1650自動(dòng)生化儀檢測(cè)和美國(guó)貝克曼AU5800生化分析儀。甲狀旁腺素(iPTH)則由本院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定(正常值0.9～2.3μg/mL，15～65pg/mL)，試劑盒采用上海羅氏診斷公司的產(chǎn)品。GFR測(cè)定值采用MDRD4公式，即 GFR=186 ×[ Scr/88.4]-1.154×[年齡]-0.203×0.742(女性)。

1.2.4頸動(dòng)脈彩超:受檢者取平躺位，在左室舒張末期，頸動(dòng)脈竇以下10 cm處，測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、頸總動(dòng)脈、外動(dòng)脈以及內(nèi)動(dòng)脈的斑塊及其數(shù)量。對(duì)照美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)標(biāo)準(zhǔn)，頸總動(dòng)脈IMT≥1.0 mm，或頸動(dòng)脈分叉IMT≥1.2 mm，定義為頸動(dòng)脈IMT增厚；局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔厚度≥1.3 mm，界定為粥樣斑塊；IMT增厚或粥樣斑塊形成就可以判斷為頸動(dòng)脈粥樣硬化(AS)。

受試者既往史，包括年齡、性別、身高、體重、高血壓病、冠心病、糖尿病、高脂血癥史、吸煙史、用藥史等。測(cè)定體質(zhì)量指數(shù)(BMI)；血常規(guī)、血清生化指標(biāo)，包括空腹血糖(FBG)、鈣(Ca)、磷(P)、總膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；甲狀旁腺素(PTH)、骨堿性磷酸酶(BALP)；骨密度(BMD)；頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)。

2 結(jié)果

2.1 慢性腎臟病患者的一般資料及骨密度水平

根據(jù)所有CKD患者骨密度水平的中位數(shù)，將患者分兩組分析，結(jié)果參見(jiàn)表1。

表1 CKD患者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 1 The clinical data and laboratory examination results of CKD patients

2.2 慢性腎臟病患者頸動(dòng)脈IMT和粥樣斑塊的檢測(cè)結(jié)果

CKD患者IMT平均為(0.78 ±0.21)mm, 比對(duì)照組(0.71 ±0.24)mm明顯增厚(P<0.03)。CKD患者頸動(dòng)脈粥樣斑塊總檢出率100%, 顯著高于對(duì)照組(20%，P<0.01), CKD中晚期患者頸動(dòng)脈粥樣斑塊的陽(yáng)性率、IMT增厚更加顯著(P<0.05) (表2)。

表2 各組CKD患者與健康對(duì)照組頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)結(jié)果Table 2 The carotid ultrasound detection results of CKD patient groups and healthy control group

2.3 CKD患者骨密度水平與頸動(dòng)脈病變的關(guān)系

表3 各組骨密度水平與頸動(dòng)脈病變的關(guān)系Table 3 The relationship between bone mineral density and carotid artery lesions among the groups

2.4 CKD患者合并AS的多元回歸分析

Logistic逐步回歸分析，以 HBG、ALB、甲狀旁腺激素以及平均年齡、收縮壓、糖尿病、CRP、BMD、吸煙史、用藥史為自變量，以頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度為因變量。

3 討論

CKD患者最常見(jiàn)并發(fā)癥是并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病, 相對(duì)于普通人群，發(fā)病年齡明顯提前，發(fā)生率也高出數(shù)倍?；颊咴诼阅I臟病早期,會(huì)出現(xiàn)發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。 CKD患者發(fā)生AS的確切原因，目前尚未確定, 可能不僅包括諸如吸煙、高血脂、高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，而且包括貧血、容量負(fù)荷過(guò)度、尿毒癥等特有因素。近年來(lái)，許多研究者極力探索CKD患者心血管疾病高危因素的生物學(xué)標(biāo)志物, 發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松可促進(jìn)As的病程發(fā)展,它與CKD患者心血管事件高度相關(guān)[3]。

表4 CKD患者合并AS的多元回歸分析Table 4 The multiple regression analysis of CKD patients with AS

動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥兩者皆為老年常見(jiàn)病，都和年齡正相關(guān)。老年骨質(zhì)疏松癥患者常出現(xiàn)血管鈣化乃至動(dòng)脈粥樣硬化。頸內(nèi)動(dòng)脈中膜的增厚，乃至血管壁內(nèi)中膜厚度增厚，是觀察全身動(dòng)脈硬化的早期改變的窗口，到晚期才出現(xiàn)鈣化斑塊病變。體表超聲檢測(cè)表淺的頸動(dòng)脈簡(jiǎn)易、方便，常作為超聲檢測(cè)體表大動(dòng)脈粥樣硬化的部位[4]。頸動(dòng)脈硬化程度，可作為預(yù)測(cè)心、腦血管疾病病程變化的重要指標(biāo)，動(dòng)脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松都存在鈣代謝異常, 兩者之間的相關(guān)性披露于國(guó)外的相關(guān)文獻(xiàn)[5]。因此，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥患者早期干預(yù)有其必要性。但是目前尚沒(méi)有老年CKD患者心血管事件的相關(guān)預(yù)防措施[6，7]。更為重要的是，老年CKD患者的IMT與BMD的相關(guān)性方面缺乏深入細(xì)致的研究。目前臨床工作中，該類(lèi)人群的預(yù)防措施仍主要以臨床經(jīng)驗(yàn)為主，臨床應(yīng)用效果欠佳。

本研究表明，動(dòng)脈硬化斑塊的形成與年齡、血脂及骨密度有顯著相關(guān)性，與骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素也有共同點(diǎn)。因此骨質(zhì)疏松與動(dòng)脈硬化高度相關(guān)，兩者互為因果，也受共同因素的作用。研究心血管疾病的發(fā)病機(jī)制過(guò)程中，筆者對(duì)BMD和鈣代謝的異常給予了足夠重視。本研究以動(dòng)脈粥樣硬化的替代指標(biāo)，重點(diǎn)觀測(cè)頸動(dòng)脈粥樣斑塊、頸動(dòng)脈中內(nèi)層厚度，探討1-5期CKD患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，對(duì)早期預(yù)防CKD患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病能夠提供重要的參考指標(biāo)；同時(shí)重點(diǎn)探討了CKD患者血管鈣化和骨質(zhì)疏松發(fā)生的共同機(jī)制，尋找有效防治疾病的措施。國(guó)內(nèi)目前尚匱乏針對(duì)老年CKD患者心血管事件的相關(guān)預(yù)防措施。筆者針對(duì)老年CKD患者的臨床實(shí)踐表明，對(duì)于其骨密度水平與頸動(dòng)脈IMT進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有利于探索兩者的相關(guān)性進(jìn)而做出恰當(dāng)?shù)母深A(yù)。

本研究顯示，對(duì)于CKD2-3期的患者, 骨密度水平顯著低于健康對(duì)照組, 并且與GFR變化呈現(xiàn)正相關(guān)。由此將CKD患者分為骨密度高水平組和骨密度低水平組。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨密度低水平組較骨密度高水平組，其頸動(dòng)脈IMT(0.78±0.21 mm比0.71±0.24 mm)顯著升高(P<0.05)；由此可見(jiàn)，骨密度水平可共同介導(dǎo)As的病程發(fā)展。直線相關(guān)分析表明，CKD患者的骨密度水平，與ALB、血紅蛋白呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，與腎功能呈現(xiàn)正相關(guān)。多元回歸分析表明，年齡、收縮壓、糖尿病、吸煙、藥物以及BMD是中晚期慢性腎臟病患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。綜上，骨密度水平(BMD)可誘導(dǎo)As的發(fā)生發(fā)展, 是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此對(duì)于老年CKD患者可以選擇合適的治療方案，控制CKD心血管事件的發(fā)生，增加患者的生存率，改善患者的預(yù)后；在研究心血管疾病的發(fā)病機(jī)制時(shí)，應(yīng)該對(duì)異常的BMD和鈣代謝指標(biāo)給予足夠的重視。