肖文煥，陳寬玉，喬云飛，馬 利

(揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院 精神科，江蘇 揚(yáng)州 225003)

精神分裂癥(Schizophrenia,SZ)是一種慢性衰退的精神障礙，其中75%～85%的患者有認(rèn)知障礙[1]，并且目前還沒(méi)有有效的治療方法。越來(lái)越多的研究都試圖確定SZ認(rèn)知損傷的病理生理機(jī)制[2]。最新的研究結(jié)果表明神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在SZ的發(fā)病中起著重要作用[3]。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial cell derived neurotrophic factor,GDNF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中的一員，營(yíng)養(yǎng)支持胚胎中腦多巴胺、5羥色胺等神經(jīng)元[4]。GDNF及其相關(guān)基因參與神經(jīng)退行性和精神疾病的病理機(jī)制[5]，但是目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于SZ患者認(rèn)知功能和GDNF水平關(guān)系的研究較少，日本學(xué)者Niitsu等[6]發(fā)現(xiàn)SZ患者血清GDNF濃度和注意缺陷有一定的相關(guān)性，但研究對(duì)象是長(zhǎng)期服藥的慢性患者。本研究的目的是檢測(cè)未服藥的SZ患者認(rèn)知功能和血清GDNF水平，并檢測(cè)兩者的相互關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 患者組選自揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院2014年12月～2015年12月住院的SZ患者。符合DSM-V精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者至少兩周內(nèi)未服用任何精神類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神發(fā)育遲滯；嚴(yán)重腦部、軀體及其他精神神經(jīng)疾病；藥物或酒精依賴；有損壞認(rèn)知功能的疾病。入組患者小學(xué)及以上文化，無(wú)色盲，無(wú)明顯的沖動(dòng)毀物行為，能獨(dú)立完成神經(jīng)認(rèn)知量表評(píng)定，并且在入院1周內(nèi)完成所有量表的測(cè)評(píng)。

對(duì)照組來(lái)自我院體檢人群，無(wú)精神疾病史及家族史；無(wú)嚴(yán)重腦部、軀體疾??；無(wú)藥物或酒精依賴史。所有受試者試驗(yàn)前均被告知研究詳情，征得患者和其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署同意書(shū)。本研究獲得當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 量表評(píng)估 由一位經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的經(jīng)驗(yàn)豐富的精神病學(xué)專家對(duì)所有參與者執(zhí)行5個(gè)不同的量表，神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試在同一環(huán)境完成(適當(dāng)?shù)恼彰鳎察o，隔離不必要的刺激)，而檢測(cè)時(shí)間限制為上午9～11時(shí)。工具包括①Stroop測(cè)驗(yàn)：測(cè)量轉(zhuǎn)變知覺(jué)定勢(shì)的能力，對(duì)不斷變化環(huán)境的適應(yīng)能力以及習(xí)慣性行為模式抑制的評(píng)估；②言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(verbal fluency test,VFT)：測(cè)驗(yàn)除包括長(zhǎng)時(shí)記憶的提取過(guò)程，還反映選擇性注意和工作記憶；③數(shù)字劃消測(cè)驗(yàn)(digital cancellation test,DCT)：要求受試者盡可能準(zhǔn)、快地把每一行中與第1個(gè)數(shù)字相同的數(shù)字劃去，測(cè)試分散注意、信息處理能力和運(yùn)動(dòng)能力；④連線測(cè)試(trail making test,TMT)：評(píng)估注意力、思維靈活性、視覺(jué)跟蹤和運(yùn)動(dòng)能力，測(cè)試有兩部分，A部分僅包括數(shù)字，而B(niǎo)部分由字母和數(shù)字組合；⑤陽(yáng)性和陰性癥狀量表(positive and negative symptom scale,PANSS)評(píng)估SZ患者精神癥狀的嚴(yán)重程度。

1.2.2 血清GDNF測(cè)定 上午6:30～8:00抽取空腹靜脈血5 mL到非抗凝劑真空管，使用離心機(jī)3500 r/min離心5 min，分離出血清置于-80℃冰箱低溫保存。按照說(shuō)明書(shū)使用酶聯(lián)免疫吸附法(Promega,Madison,WI,USA)一批檢測(cè)所有參與者的血清GDNF濃度。所有樣本均檢測(cè)3次并計(jì)算出平均值。批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別<4%和5%。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)方法 對(duì)首發(fā)組、復(fù)發(fā)組和(或)對(duì)照組計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)、方差分析。血清GDNF水平和認(rèn)知功能的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料的比較 共有80例SZ患者入組且順利完成抽血檢測(cè)，有65例患者(31例首發(fā)和34例復(fù)發(fā)患者)和40例正常人完成了全部認(rèn)知量表測(cè)試，15例患者由于各種原因未完成所有量表評(píng)定(取消同意調(diào)查5人，不配合7人，違反協(xié)議3人)，首發(fā)和復(fù)發(fā)患者脫落率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組的性別比例、受教育年限、吸煙、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，首發(fā)組和復(fù)發(fā)組的病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料的比較

注：a為t檢驗(yàn)；b為F檢驗(yàn)；c為χ2檢驗(yàn)。

2.2 3組認(rèn)知功能的比較 首發(fā)組、復(fù)發(fā)組認(rèn)知功能分?jǐn)?shù)(除DCT-漏劃個(gè)數(shù)和錯(cuò)劃個(gè)數(shù)外)均低于對(duì)照組(P<0.05)，但由于入組時(shí)3組的年齡并不匹配，故以年齡為協(xié)變量進(jìn)行協(xié)方差分析后，3組差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)發(fā)組的Stroop-色/詞總數(shù)、VFT-動(dòng)作測(cè)驗(yàn)和TMT-B認(rèn)知表現(xiàn)差于首發(fā)組(P<0.05)，由于患者組的病程不匹配，以病程為協(xié)變量進(jìn)行方差分析，進(jìn)一步比較2組的認(rèn)知功能，有差異的認(rèn)知測(cè)驗(yàn)仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 3組認(rèn)知功能的比較

注：經(jīng)LSD兩兩比較，與對(duì)照組比較aP<0.05；與復(fù)發(fā)組比較bP<0.05。

2.3 3組血清GDNF的比較 首發(fā)組、復(fù)發(fā)組和對(duì)照組的GDNF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.170，P<0.001)；經(jīng)LSD兩兩比較顯示，首發(fā)組(372.2±120.1)ng/L和復(fù)發(fā)組(406.5±139.9)ng/L均低于對(duì)照組(568.2±269.7)ng/L，但首發(fā)組和復(fù)發(fā)組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 認(rèn)知功能與血清GDNF濃度和陰性癥狀的相關(guān)性 正常組和患者組(首者組和復(fù)發(fā)組)認(rèn)知功能各量表與精神癥狀和血清GDNF相關(guān)分析，結(jié)果顯示Stroop-色詞、顏色分別與PANSS陰性、一般精神病理分別呈負(fù)相關(guān)(r=-0.193，P=0.030；r=-0.263，P=0.018)，血清GDNF濃度和Stroop-色詞測(cè)驗(yàn)、TMT-B、VFT-動(dòng)作測(cè)驗(yàn)均有相關(guān)性(r=0.259，P=0.021；r=-0.309，P=0.005；r=0.278，P=0.013)，正常組相關(guān)性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

我們研究發(fā)現(xiàn)SZ患者的執(zhí)行功能、注意力、記憶功能、語(yǔ)言流暢等認(rèn)知功能廣泛受損，這和國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相一致[7]，有趣的是我們還發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者認(rèn)知功能下降更為明顯，推測(cè)患者病情反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮和神經(jīng)元細(xì)胞的損失，尤其是在海馬和額葉皮層等部位，而這些區(qū)域又與學(xué)習(xí)、記憶、沖動(dòng)控制等功能相關(guān)，因此復(fù)發(fā)患者的認(rèn)知功能損害更明顯。這提示在未來(lái)的治療方案中預(yù)防復(fù)方值得我們更為重視。

我們的研究結(jié)果顯示患者的認(rèn)知功能與陰性癥狀呈負(fù)相關(guān)，暗示陰性癥狀越重患者的認(rèn)知損害越明顯。我們還發(fā)現(xiàn)擁有較高血清GDNF水平的患者擁有更好的Stroop-色詞測(cè)驗(yàn)、VFT-動(dòng)作測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)，并且完成TMT-B測(cè)驗(yàn)所需時(shí)間更少，提示血清GDNF水平越高，患者認(rèn)知表現(xiàn)能力越好，我們可以得出這樣的結(jié)論：GDNF可能是SZ患者認(rèn)知功能的保護(hù)性因素。Niitsu等[6]研究發(fā)現(xiàn)血清GDNF和正常人的工作記憶有關(guān)聯(lián)并且和SZ患者注意缺陷呈正相關(guān)，這和我們的研究結(jié)果部分一致，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)GDNF和正常組的認(rèn)知功能有任何聯(lián)系，出現(xiàn)這些分歧的原因可能是由于受到樣本種族不同、測(cè)量認(rèn)知工具不同等影響。未來(lái)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量分析GDNF水平和神經(jīng)認(rèn)知功能的關(guān)系來(lái)預(yù)測(cè)和治療SZ的神經(jīng)認(rèn)知缺陷。

我們的研究表明SZ患者GDNF血清水平較健康對(duì)照組降低，推測(cè)可能是因?yàn)榧膊?duì)神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的毒害作用，減少GDNF蛋白質(zhì)的合成。我們認(rèn)為血清GDNF濃度可以反映SZ發(fā)病的病理生理狀態(tài)，它適合作為SZ的生物標(biāo)志物。目前國(guó)外關(guān)于SZ和血清GDNF水平的研究較少，其中Tunca等[8]研究認(rèn)為患者GDNF蛋白分泌減少，但是日本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為患者GDNF濃度和健康人沒(méi)有顯著差異[6]，出現(xiàn)這些分歧的原因可能與受試者種族、樣本來(lái)源、臨床痊愈等有關(guān)。但是兩項(xiàng)研究對(duì)象均為慢性SZ患者，故不能排除抗精神病藥物對(duì)GDNF的影響，我們的研究對(duì)象是至少兩周未服藥的患者，并且比較了首發(fā)和復(fù)發(fā)患者GDNF的水平，這是我們的創(chuàng)新之處。

總之，我們的研究結(jié)果顯示SZ患者認(rèn)知功能廣泛受損，血清GDNF水平減少，并且兩者有一定的相關(guān)性。這項(xiàng)研究有很多局限性：①樣本量相對(duì)較小。②目前為止還不清楚SZ患者血清GDNF和腦脊液之間是否存在相關(guān)性。健康人血清和腦脊液GDNF濃度有明顯的正相關(guān)[9]，但動(dòng)物研究表明外周GDNF不能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦[10]。有研究報(bào)道SZ患者氧化應(yīng)激水平升高[11]，而GDNF能降低氧化物質(zhì)[12]，因此我們推測(cè)外周GDNF可能通過(guò)其抗氧化特性改善患者的認(rèn)知功能。③認(rèn)知功能評(píng)估范圍相對(duì)比較狹窄。在未來(lái)研究中進(jìn)一步探討是否有效的抗精神病藥物治療與血清GDNF水平增加有關(guān)，并使用典型的神經(jīng)心理測(cè)試全面評(píng)估認(rèn)知功能，探索SZ認(rèn)知功能損害可能的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。