李海燕，秦道建， 張士發(fā)

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 兒科，安徽 蕪湖 241001)

隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，我國(guó)早產(chǎn)兒的存活率逐漸增高，隨之發(fā)生腦損傷的早產(chǎn)兒人數(shù)也較前增多[1]。早產(chǎn)兒腦損傷 (brain injury in premature infants,BIPI)是指由于產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和(或)產(chǎn)后的各種病理因素導(dǎo)致早產(chǎn)兒出現(xiàn)不同程度的腦出血和(或)缺血性改變,并出現(xiàn)腦損傷的相應(yīng)癥狀和體征,病情嚴(yán)重者可遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2-3]，如運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、認(rèn)知障礙、甚至腦癱等，嚴(yán)重者可致新生兒死亡。目前針對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的診斷主要是通過臨床表現(xiàn)及頭顱超聲、腦電圖及頭顱MRI等檢查并結(jié)合高危因素等綜合評(píng)價(jià)，但是臨床表現(xiàn)缺乏特異性，而超聲、腦電圖等檢查存在各自的局限性，給早產(chǎn)兒腦損傷的早期診斷帶來很大困擾[3]。因此探究早期診斷早產(chǎn)兒腦損傷的方法成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。NSE主要存在于神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，特異性地反映灰質(zhì)損傷，而早產(chǎn)兒腦損傷多為白質(zhì)損傷[4-5]，NSE在診斷早產(chǎn)兒腦損傷時(shí)缺乏靈敏度。有研究表明腦損傷患者血清中LDH及CK也出現(xiàn)不同程度的升高[6]，但兩者組織中分布廣泛，對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的診斷特異性低。本研究通過對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷患者的血液中NSE、LDH及CK等血清酶進(jìn)行綜合分析，探究其對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷早期診斷的價(jià)值，為臨床早產(chǎn)兒腦損傷診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2016年1月～2018年1月弋磯山醫(yī)院NICU的86例早產(chǎn)兒，根據(jù) 2012 版《早產(chǎn)兒腦損傷診斷與專家共識(shí)》排除低血糖腦病、宮內(nèi)TORCH 感染、膽紅素腦病、中樞系統(tǒng)感染及遺傳代謝異常引起的腦損害等[7]，將入選早產(chǎn)兒分為腦損傷組(60例)及無(wú)腦損傷組(26例)。各組患兒的一般情況見表1。

1.2 檢測(cè)試劑與儀器 運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清NSE水平，試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供，檢測(cè)儀器為羅氏cobas e 601。使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清CK、CKMB、LDH、HBDH、ALT、AST、ASTm、GGT、ALP、CYS-C、SOD和CHE水平，專用試劑盒由北京利德曼生化股份有限公司生產(chǎn)。所有檢驗(yàn)均嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，定性資料采用百分率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)四分位數(shù)間距[P50(P25,P75)]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；采用ROC曲線對(duì)相應(yīng)生化指標(biāo)進(jìn)行單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的診斷價(jià)值進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒基本情況比較 兩組早產(chǎn)兒基本情況包括胎齡、性別、出生體質(zhì)量、分娩方式及孕母年齡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；宮內(nèi)感染在兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒基本情況比較

2.2 兩組早產(chǎn)兒生化指標(biāo)比較 腦損傷組早產(chǎn)兒血清NSE、CK、LDH、HBDH、AST、ASTm水平均高于無(wú)腦損傷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但血清CKMB、ALT、GGT、ALP、CYS-C、SOD和CHE在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 相關(guān)生化指標(biāo)ROC曲線 根據(jù)血清NSE、CK、LDH、AST單項(xiàng)檢測(cè)，NSE與CK、LDH、AST兩兩聯(lián)合檢測(cè)及NSE、CK、LDH三者聯(lián)合檢測(cè)在兩組早產(chǎn)兒中濃度值繪制ROC曲線。獲取血清NSE、CK、LDH、AST的最佳截?cái)嘀捣謩e為61.865 μg/L、434.5 U/L、452.0 U/L、56.0 U/L。血清NSE、CK、LDH、AST單項(xiàng)檢測(cè)的曲線下面積分別為0.790、0.665、0.755、0.663。血清NSE+CK、NSE+LDH、NSE+AST聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積分別為0.826、0.840、0.793。血清NSE+CK+LDH聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積為0.846。見圖1。

表2 兩組早產(chǎn)兒生化指標(biāo)比較

2.4 相關(guān)生化指標(biāo)的診斷價(jià)值分析 相關(guān)生化指標(biāo)檢測(cè)陽(yáng)性表示檢測(cè)結(jié)果高于最佳截?cái)嘀?。即NSE≥61.865 μg/L、CK≥434.5 U/L、LDH≥452.0 U/L、AST≥56.0 U/L。相關(guān)生化指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)，NSE單項(xiàng)檢測(cè)在診斷早產(chǎn)兒腦損傷中的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和置信區(qū)間均高于CK、LDH和AST單項(xiàng)檢測(cè)；血清NSE和LDH聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和置信區(qū)間均高于NSE+CK與NSE+AST聯(lián)合檢測(cè)；血清NSE+CK+LDH聯(lián)合檢測(cè)在診斷早產(chǎn)兒腦損傷中的診斷價(jià)值高于相關(guān)生化指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)。見表3。

圖1 相關(guān)生化指標(biāo)單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線

表3 相關(guān)生化指標(biāo)的診斷價(jià)值分析

3 討論

早產(chǎn)兒腦損傷的生理基礎(chǔ)為不成熟的腦血管發(fā)育：生發(fā)基質(zhì)區(qū)缺少?gòu)椓w維等支持，自我調(diào)節(jié)能力差，易引發(fā)血管破裂；腦室周圍的長(zhǎng)短支匯合較少，當(dāng)血壓降低時(shí)，易導(dǎo)致缺血性腦損傷[8]；腦白質(zhì)主要為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞前體，易損性大，易受缺氧、氧化應(yīng)激等影響而引起腦損傷[9]。

NSE在神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)中作為關(guān)鍵酶參與糖酵解途徑，且不與肌漿蛋白結(jié)合。在生理情況下，NSE不能從完整的神經(jīng)元分泌到細(xì)胞外。當(dāng)發(fā)生腦損傷時(shí)，血腦屏障的通透性增加，NSE從受損的細(xì)胞中流出至腦脊液，通過血腦屏障進(jìn)入血液中，引起血液中NSE濃度升高[10]。本研究結(jié)果顯示，腦損傷組血清NSE水平高于無(wú)腦損傷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明，NSE在72 h內(nèi)呈逐漸上升,后呈下降趨勢(shì)[11]。NSE主要反映灰質(zhì)損傷，且在血小板及紅細(xì)胞等中的含量低，在腦白質(zhì)出血性損傷時(shí)升高不明顯，因此單獨(dú)檢測(cè)NSE對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷進(jìn)行評(píng)估尚存在不足之處。

CK在神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞中主要存在于胞質(zhì)及線粒體中，腦損傷時(shí)，可滲透到血液中，使血液中的CK濃度增高。本研究亦證明血清CK水平在腦損傷組與無(wú)腦損傷組之間有差異性，因CK在組織中分布廣泛，雖對(duì)判斷是否有腦損傷存在一定的評(píng)估意義，但仍缺乏靈敏度。LDH廣泛分布于心肌、骨骼肌、腎臟、腦等多種組織中，本研究中LDH及HBDH的值在兩組中有差異?？赡艽嬖趦煞矫嬖颍孩俅嬖谟谏窠?jīng)元細(xì)胞器中靠近胞膜處的LDH，在細(xì)胞損傷時(shí)，透過細(xì)胞膜及損傷的血腦屏障進(jìn)入血液使其水平升高；②窒息等引起早產(chǎn)兒腦損傷的危險(xiǎn)因素可能對(duì)心臟、肝臟等其他器官也產(chǎn)生一定損害，從而致LDH及HBDH升高。張建秀等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在新生兒腦病患兒中，LDH在第3天升至最高，第7天下降，10天左右降至正常。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，血清AST和ASTm主要存在于心肌、肝臟、骨骼肌等組織中，對(duì)腦組織損傷缺乏特異性，雖在兩組早產(chǎn)兒間存在差異，但ROC曲線下面積較小，診斷效能差。

各單項(xiàng)檢測(cè)ROC曲線及診斷價(jià)值分析顯示靈敏度和特異度均較低。早產(chǎn)兒腦損傷時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)易受組織分布及時(shí)間差異性的影響，造成腦損傷的漏診。為更高效地對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷進(jìn)行評(píng)估，我們將NSE與CK、LDH、AST兩兩聯(lián)合后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)NSE與LDH聯(lián)合后診斷靈敏度及特異度等均高于其他組兩兩之間聯(lián)合，曲線下面積、靈敏度、特異度均最大(0.840、66.67%、100%)，因此NSE與LDH聯(lián)合對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的診斷效能更大。最后將NSE、LDH和CK三者進(jìn)行聯(lián)合后，曲線下面積(0.846)較前再次增加，且靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、置信區(qū)間等診斷價(jià)值均較前增加，因此三者聯(lián)合后能進(jìn)行互相補(bǔ)充，對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的診斷價(jià)值更大。

綜上所述，血液中NSE、CK、LDH、及AST水平檢測(cè)對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的診斷可能具有一定的價(jià)值，尤其將NSE、CK與LDH三者進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)后，對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的診斷價(jià)值更大。