鄭 艷，蔣 輝

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是指各種原因所致的腦部供血障礙，引起腦組織缺氧、缺血、壞死，而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征，腦梗死是卒中最常見(jiàn)類(lèi)型，占70%～80%。腦梗死發(fā)病率高、病死率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高，給社會(huì)和家庭造成了極大的影響[1-2]，而且腦梗死在發(fā)病后的48～72 h，甚至7 d內(nèi)有可能進(jìn)展加重，因此探討急性腦梗死的有效治療措施具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本研究采用單中心非隨機(jī)對(duì)照研究方法探討了阿加曲班加抗血小 板聚集藥物與雙抗治療急性腦梗死的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2014年8月—2015年12月在我院腦病中心住院治療的急性腦梗死患者206例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病48 h以內(nèi)的急性腦梗死或進(jìn)展性卒中患者；③美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分<21分；④腦CT或MRI明確急性腦梗死，并除外腦出血；⑤既往腦卒中未遺留明顯后遺癥者，改良Rankin量表(mRS)評(píng)分1分；⑥簽署醫(yī)患溝通書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙及血液系統(tǒng)疾??；②難以控制的高血壓，血壓>180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③實(shí)驗(yàn)室檢查提示凝血指標(biāo)異常；④3個(gè)月之內(nèi)有腦出血病史；⑤近期(30 d內(nèi))有活動(dòng)性出血，近2周內(nèi)接受過(guò)大手術(shù)等出血傾向者；⑥精神疾病、嚴(yán)重癡呆患者。只要符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者都建議其應(yīng)用阿加曲班治療，但有的患者及其家屬考慮治療費(fèi)用問(wèn)題，或者有的醫(yī)生更傾向于習(xí)慣于用雙抗治療，則納入對(duì)照組。治療前2組性別、年齡、高血壓、高血脂、冠心病、吸煙等危險(xiǎn)因素、神經(jīng)功能缺損程度等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，2組基線資料具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組基線資料比較

1.2方法 實(shí)驗(yàn)組開(kāi)始治療的第1，2天每天給予阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)60 mg，以生理鹽水100 mL或250 mL稀釋，24 h持續(xù)靜脈泵入；第3天減量為每次10 mg，以生理鹽水100 mL稀釋，每次持續(xù)靜脈滴注3 h，2次/d，連續(xù)5 d，總療程為7 d。從入院第1天開(kāi)始同時(shí)給予阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg口服，1次/d，共14 d。對(duì)照組給予阿司匹林100 mg聯(lián)合氯吡格雷75 mg口服雙抗治療，1次/d，共14 d。治療期間2組患者的基礎(chǔ)治療，如降壓、降血糖、脫水、腦保護(hù)、調(diào)脂、活血化瘀類(lèi)中藥制劑等治療不變，禁用其他抗血小板聚集、抗凝藥物、擴(kuò)血管等藥物。治療中嚴(yán)格規(guī)范用藥，首次用藥后2 h時(shí)，復(fù)查APTT(APTT延長(zhǎng)控制在正常值的1.5～2.5倍)，48 h后改變劑量時(shí)，用藥2 h時(shí)再次復(fù)查APTT。

1.3觀察指標(biāo) 采用NIHSS評(píng)分評(píng)估治療前和治療7，14，30 d和90 d，2組患者神經(jīng)功能缺損程度，治療14，30 d和90 d采用日常生活能力量表中的Barthel指數(shù)評(píng)估神經(jīng)功能障礙康復(fù)程度，90 d時(shí)運(yùn)用mRS進(jìn)行綜合生活能力評(píng)估。所有患者治療前均急查血常規(guī)、凝血六項(xiàng)及腎功能，實(shí)驗(yàn)組患者應(yīng)用阿加曲班后2 h復(fù)查凝血六項(xiàng)，觀察并記錄有無(wú)過(guò)敏、皮膚黏膜出血及內(nèi)臟出血，包括牙齦出血、鼻出血、血尿、消化道出血及腦出血等。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后NIHSS評(píng)分比較 治療前2組NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組評(píng)分較前均顯著下降(P均<0.05)，實(shí)驗(yàn)組治療7 d，14 d，30 d時(shí)NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)，但治療90 d時(shí)2組治療效果無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.22組治療后Barthel指數(shù)及mRS評(píng)分比較 治療14，30 d 時(shí)實(shí)驗(yàn)組Barthel指數(shù)均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05), 而90 d時(shí)無(wú)明顯差異(P>0.05)； 實(shí)驗(yàn)組治療90 d時(shí)mRS評(píng)分略低于對(duì)照組，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.32組不良反應(yīng)情況 2組患者治療前后血尿便常規(guī)、凝血及肝腎功能檢查結(jié)果幾乎均在正常范圍內(nèi)。實(shí)驗(yàn)組有1例出現(xiàn)了牙齦出血，1例用藥后復(fù)查APTT 163.4 s，有出血傾向，故停用，2 h后復(fù)查APTT恢復(fù)正常，其他凝血指標(biāo)無(wú)異常；對(duì)照組有1例黑便，停阿司匹林改為單用氯吡格雷。治療期間2組均無(wú)顱內(nèi)出血病例。

表2 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較分)

表3 2組治療后Barthel指數(shù)及mRS評(píng)分比較分)

3 討 論

根據(jù)腦梗死的發(fā)生機(jī)制可將其分為三種主要病理生理類(lèi)型：腦血栓形成、腦栓塞和血流動(dòng)力學(xué)所致的腦梗死。腦血栓形成是由于高血壓病、糖尿病、高血脂等引起腦動(dòng)脈粥樣硬化，機(jī)制一由于腦動(dòng)脈局部血管本身存在病變而繼發(fā)原位血栓形成致血管?chē)?yán)重狹窄或閉塞，機(jī)制二動(dòng)脈-動(dòng)脈性腦梗死，指動(dòng)脈粥樣斑塊破裂脫落后隨血流向遠(yuǎn)心端遷移，直至嵌頓在直徑相應(yīng)的動(dòng)脈內(nèi)造成血管閉塞。腦栓塞是腦動(dòng)脈本身有或沒(méi)有明顯病變，是由于心源性栓子等阻塞動(dòng)脈所致，故稱為腦栓塞[3]。腦栓塞多數(shù)為完全性卒中，發(fā)病即到達(dá)高峰，而腦血栓形成有部分為進(jìn)展性卒中，進(jìn)展的原因在于腦血管側(cè)支循環(huán)障礙、易損斑塊脫落再次栓塞、栓子向近心端擴(kuò)展、梗死面積較大產(chǎn)生腦水腫、出血轉(zhuǎn)化、低血流動(dòng)力學(xué)、溶栓后再灌注損傷等多種因素、多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，這些因素為臨床治療提供了許多可以干預(yù)的靶點(diǎn)，一定程度上阻止了缺血性腦卒中的進(jìn)展[4]。

《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》對(duì)急性缺血性腦卒中治療建議：應(yīng)用溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴(kuò)容等多種措施改善腦循環(huán)[5]。其中溶栓治療目前應(yīng)用較廣泛的是靜脈溶栓，多采用組織型纖溶酶原激活劑rt-PA(阿替普酶)在4.5 h時(shí)間窗內(nèi)靜脈注射，其很少與血漿中的纖維蛋白原進(jìn)行結(jié)合，因此很少會(huì)引起全身性纖維溶解，是一種具有選擇性的溶栓藥物[6]?？寡“逯委煶２捎寐冗粮窭?、阿司匹林，均可抑制血小板聚集而預(yù)防血栓的形成、活化擴(kuò)增與聚集，同時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和穩(wěn)定易損斑塊[7-8]。降纖藥物目前最常用的是蚓激酶，可有效降低血漿纖維蛋白原，改善頸動(dòng)脈硬化，減少腦血管事件發(fā)生[9]。擴(kuò)容治療多采用羥乙基淀粉，對(duì)于急性缺血性腦卒中患者采用中分子羥乙基淀粉擴(kuò)容治療預(yù)后良好，臨床效果顯著，對(duì)改善短期及長(zhǎng)期神經(jīng)功能預(yù)后恢復(fù)具有重要的影響作用[10]。

目前，急性期抗凝治療雖已廣泛應(yīng)用多年，但一直存在爭(zhēng)議?？鼓委煹闹饕康氖欠乐谷毖宰渲械脑缙谶M(jìn)展、復(fù)發(fā)、血栓的延長(zhǎng)及防止遠(yuǎn)端小血管繼發(fā)血栓形成，促進(jìn)早期側(cè)支循環(huán)的建立。常用的抗凝藥物主要有肝素、低分子肝素、華法林、阿加曲班等。阿加曲班的作用機(jī)制為與凝血酶催化位點(diǎn)可逆性結(jié)合，直接抑制凝血酶，同時(shí)對(duì)依附血凝塊的凝血酶也有強(qiáng)大抑制作用，其抑制反應(yīng)快速、可逆，且不產(chǎn)生相關(guān)抗體。在病理情況下凝血酶是主要的血小板激動(dòng)劑，其活性同神經(jīng)功能損傷呈線性關(guān)系，而阿加曲班既能抑制游離狀態(tài)的凝血酶，又能抑制與血凝塊結(jié)合狀態(tài)下的凝血酶[11]，還可以通過(guò)阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生，從而有效抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板黏附、聚集和釋放及血管收縮，并下調(diào)各種引起炎癥和血栓的細(xì)胞因子從而防止血栓形成，保護(hù)缺血半暗帶組織，改善神經(jīng)功能缺損癥狀[12-13]。阿加曲班主要通過(guò)肝臟代謝，對(duì)腎功能影響不大，故腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥。該藥物具有起效快速、抗凝效果顯著、安全性好、不良反應(yīng)少、患者易于耐受等特點(diǎn)，與抗血小板聚集聯(lián)合應(yīng)用亦無(wú)明顯出血傾向[14-15]，故阿加曲班安全有效，即使APTT明顯延長(zhǎng)，停用后也很快恢復(fù)正常，主要源于其半衰期比較短。即便如此，在應(yīng)用阿加曲班時(shí)仍要嚴(yán)格按照適應(yīng)證，如發(fā)病<48 h的急性缺血性腦卒中患者，尤其是已經(jīng)明確的動(dòng)脈夾層和早期進(jìn)展性急性腦梗死患者，后循環(huán)梗死不適合溶栓治療者，動(dòng)脈源性腦梗死患者，短暫性腦缺血發(fā)作者，心房黏液瘤患者，心房顫動(dòng)患者，缺血性腦卒中伴有蛋白C和蛋白S缺乏、活性蛋白C 抵抗等易栓癥患者等[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療7，14，30 d時(shí)實(shí)驗(yàn)組NIHSS評(píng)分比對(duì)照組改善效果更好，但90 d時(shí)治療效果無(wú)明顯差異，提示阿加曲班治療效果明顯，可以明顯阻止急性腦梗死的病情進(jìn)展，甚至改善臨床癥狀，但阿加曲班加抗血小板聚集藥物與雙抗治療在終點(diǎn)事件上無(wú)明顯差異。另外，治療14，30 d時(shí)實(shí)驗(yàn)組Barthel指數(shù)改善程度均較對(duì)照組顯著，但治療90 d時(shí)治療效果無(wú)明顯差異，提示阿加曲班加抗血小板聚集藥物對(duì)于腦梗死的急性期治療優(yōu)于雙抗治療，對(duì)于腦梗死恢復(fù)期的神經(jīng)功能缺損癥狀的改善明顯優(yōu)于雙抗治療；而治療90 d時(shí)2組mRS評(píng)分也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明二者在治療3個(gè)月時(shí)均可提高日常生活能力，減少致殘。本研究結(jié)果同樣表明，阿加曲班具有良好的安全性，用藥后2 h仍要注意復(fù)查APTT。用藥后只有1例患者出現(xiàn)了APTT的明顯延長(zhǎng)，故停用，其余所有患者APTT均在85 s以下，在安全有效數(shù)值范圍內(nèi)。但在應(yīng)用阿加曲班時(shí)，最好不要與中藥注射劑疏血通聯(lián)合應(yīng)用，因其可明顯延長(zhǎng)APTT時(shí)間，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；治療中復(fù)查凝血指標(biāo)時(shí)，可重點(diǎn)關(guān)注APTT，有時(shí)出血時(shí)間可有明顯延長(zhǎng)，結(jié)合臨床可不必在意。

總之，對(duì)于輕中度的急性腦梗死或進(jìn)展性卒中患者，臨床上可應(yīng)用阿加曲班加抗血小板聚集藥物結(jié)合其他治療措施，明顯減少病情進(jìn)展加重，改善神經(jīng)功能缺損癥狀，提高日常生活能力，減少致殘，具有良好的安全性。當(dāng)然，本研究采用單中心、非隨機(jī)對(duì)照，樣本量小，難免結(jié)果局限，尚有待于以后進(jìn)一步研究。