張春良,朱 峰,陳雪飛,劉 強，李 芳

(河北省保定市第二中心醫(yī)院,河北 保定 072750)

慢性硬膜下血腫是指顱內出血聚集在腦膜下隙后，經(jīng)過3周時間液化形成的病理性炎癥性疾病，該病的發(fā)病原因多為外傷性顱腦損傷，占顱內血腫的20%～22%[1]。目前，顱骨鉆孔引流術是治療該病的首選方法，但有9%～25%的患者可發(fā)生術后復發(fā)性慢性硬膜下血腫，這不僅加重患者神經(jīng)功能障礙，還影響患者日常生活能力和生活質量[2-3]。因此，如何有效治療術后復發(fā)性慢性硬膜下血腫，促進血腫吸收，改善神經(jīng)功能康復和預后已經(jīng)成為臨床面對的棘手問題。既往多采用西醫(yī)治療，如給予擴張腦血管、營養(yǎng)腦神經(jīng)、脫水、維持水電解質平衡等治療，但療效不甚滿意。近些年中西醫(yī)結合治療該病受到臨床的青睞[4]。鑒于此，本研究觀察了云南紅藥膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療術后復發(fā)性慢性硬膜下血腫的療效及對血清白細胞介素-6(IL-6)、血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、D-二聚體水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2015年1月—2017年1月我院收治的76例術后復發(fā)性慢性硬膜下血腫患者，均有明確的顱腦外傷病史，既往因硬膜下血腫而在我院接受過顱骨鉆孔引流術治療；本次術后復發(fā)時間為3～12(5.0±1.2)周，本次復發(fā)診斷符合《神經(jīng)外科學教程》[5]相關標準，且經(jīng)過腦CT或者MRI檢查證實，血腫量<50 mL，血腫厚度<5 mm，中線移位<10 mm(無腦疝風險)。排除嚴重的心、肝、腎功能障礙者，腦卒中史者，昏迷者，合并高血壓、糖尿病、凝血功能障礙、惡性腫瘤、嚴重感染性疾病者，妊娠和哺乳期女性，資料不全者?；颊呒覍倬炇鹬橥鈺?6例納入研究的患者隨機分為觀察組及對照組各38例， 2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2治療方法 2組均給予常規(guī)治療，包括營養(yǎng)腦細胞、降低顱內壓、抗生素預防感染、維持水電解質酸解平衡、擴張腦血管等治療。對照組在以上常規(guī)治療基礎上給予阿托伐他汀鈣片(商品名：立普妥；輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20051408)口服，每次20 mg，每晚1次；觀察組在對照組基礎上給予云南紅藥膠囊(云南植物藥業(yè)有限公司, 國藥準字Z53020129)口服，每次0.75 g(3粒)，每天3次。2組均連續(xù)治療8周。

1.3觀察指標 ①觀察2組治療前及治療第2周、第4周、第8周腦血腫量、腦中線移位情況。②觀察2組治療前及治療第2周、第4周、第8周神經(jīng)功能缺損評分(CSS)[4]、日常生活能力量表(ADL)評分[6]。其中CSS評分包括8項內容(言語、意識、面癱、水平凝視、下肢肌力、上肢肌力、手肌力、步行能力)，總分為45分，評分越高代表神經(jīng)功能缺損癥狀越嚴重。ADL評分包含14項內容，總分100分，100分為正常，61～99分表示輕度生活功能障礙，41～60分為中度生活功能障礙，≤40分為重度生活能力障礙。③檢測2組治療前及治療第2周、第4周、第8周血清白細胞介素-6(IL-6)、血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、D-二聚體水平。④記錄2組治療第2周、治療第4周、治療第8周不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.12組治療前后不同時間點腦CT檢查相關指標比較 2組治療第2周、第4周、第8周血腫量逐漸減少(P均<0.05)，腦中線移位逐漸縮小(P均<0.05)，且觀察組各時點改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后不同時間點腦CT檢查相關指標比較

2.22組治療前后不同時間點CSS評分、ADL評分比較 2組治療第2周、第4周、第8周CSS評分逐漸降低(P均<0.05)，ADL評分逐漸升高(P均<0.05)，且觀察組各時間點CSS、ADL評分改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.32組治療前后不同時間點血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚體水平比較 2組治療第2周、第4周、第8周血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚體水平均逐漸降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標水平均低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后不同時間點CSS評分、ADL評分情況比較分)

表4 2組治療前后不同時間點血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚體水平比較

組別nMMP-9/(μg/L)治療前治療第2周治療第4周治療第8周D-二聚體/(μg/L)治療前治療第2周治療第4周治療第8周觀察組38439.84±85.94378.84±80.74①④332.19±78.40①②④285.83±71.29①②③④398.77±71.90311.65±62.76①④263.65±52.64①②④225.05±45.50①②③④對照組38443.94±98.72405.47±93.29①471.55±85.82①②311.54±75.53①②③396.84±78.54330.40±65.67①296.55±59.65①②249.11±49.83①②③

2.42組治療后不同時間點不良反應發(fā)生情況比較 2組治療第2周、第4周、第8周不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表5。

3 討 論

慢性硬膜下血腫多為頭部創(chuàng)傷引起的蛛網(wǎng)膜粒、靜脈竇破裂而形成的硬膜下隙出血，持續(xù)的出血被周圍包膜包裹后最終形成積血腫塊。顱骨鉆孔引流術是目前治療慢性硬膜下血腫的主要措施，然而術后復發(fā)問題仍引起了臨床醫(yī)師的高度關注[7]。術后復發(fā)性慢性硬膜下血腫發(fā)生率較高，是患者神經(jīng)功能惡化和預后不佳的重要原因之一。因此，術后一旦確定慢性硬膜下血腫出現(xiàn)復發(fā)，應當積極通過腦CT或MRI等影像學手段評估血腫范圍和程度，同時及早給予針對性的干預治療[2-3]。目前關于慢性硬膜下血腫的形成和復發(fā)的機制尚不明確，但炎性細胞因子和相關酶類表達異常、凝血機制紊亂在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了至關重要的作用。IL-6是淋巴細胞、單核細胞分泌的炎性細胞因子，其能夠誘導白細胞、中性粒細胞黏附聚集在硬膜下間隙，引起炎性反應和包膜炎性增生，加速血腫形成[7-8]。VEGF則是一種血管生成因子，是一種評價血管內皮細胞功能的指標，能夠促進外膜血管形成，增強微血管通透性，還能夠激活纖溶系統(tǒng)，增加出血。有研究顯示，慢性硬膜下血腫患者中外周血中VEGF含量顯著高于正常健康人群，其含量與血腫大小呈正相關[8-9]。MMP-9則是基質金屬蛋白酶家族中的重要一員，局部炎性刺激能夠誘發(fā)MMP-9表達增加，MMP-9增加則能夠降解血管纖維膠原，導致血管壁變薄和通透性增加，血液滲漏，導致血腫擴大或復發(fā)[10-11]。D-二聚體則是一種反映機體凝血-纖溶系統(tǒng)功能的標記物，當炎性反應激活血小板后，大量5-羥色胺、血栓素A2釋放，D-二聚體水平顯著增高，機體凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂，導致新生毛細血管通透性增加，血漿蛋白滲出，引起硬膜下血腫[12-13]。

目前，關于術后復發(fā)性慢性硬膜下血腫的治療手段有多種，對于血腫量較小如血腫量<50 mL或血腫厚度<5 mm，且無腦疝風險(中線移位<10 mm)的患者通常采用保守藥物治療[4]。阿托伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可抑制膽固醇生成，降低血脂，在穩(wěn)定冠心病斑塊，減少心腦血管不良事件中具有重要的功效。阿托伐他汀除了具有調脂功效外，還能夠抑制腦出血患者C反應蛋白，抑制炎性滲出，減輕毛細血管通透性和局部出血水腫，能夠保護腦血管內皮細胞，緩解腦血管痙攣，促進腦細胞供血供氧，改善神經(jīng)癥狀和預后[14]。阿托伐他汀還能夠促進內皮祖細胞分化，促進血腫包膜上的新生毛細胞成熟，改善內皮功能，促進炎性水腫液吸收，還能夠通過抑制IL-6、TNF-α等調節(jié)凝血-纖溶系統(tǒng)，阻斷血腫擴大[15]。

祖國醫(yī)學中并無慢性硬膜下血腫的專有疾病名稱，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)和特征將其歸為“頭痛”和“眩暈”的范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)學認為該病發(fā)病病機為外力創(chuàng)傷導致腦部脈絡受損，引起津血虧虛，氣血不暢、血瘀積腦部而發(fā)病。其中血瘀證是該病最重要的發(fā)病環(huán)節(jié)，貫穿于本病發(fā)病的始終[4]。因此，活血化瘀、舒經(jīng)通絡是其治療的基本策略。本研究采用的云南紅藥膠囊主要成分包括三七、玉葡萄根、制黃草烏、金鐵鎖、石菖蒲、大麻藥、重樓、西南黃芩、滑葉跌打，具有活血散瘀、祛風除濕、止血鎮(zhèn)痛等功效。三七含有的黃酮、三七總皂苷能夠止血、抑制局部血管痙攣收縮，促進損傷組織修復；紫金龍能夠止血降壓止痛；重樓解毒散瘀；大麻藥消腫止血；金鐵鎖祛風除濕；西南黃芩瀉火止血；制黃草烏除濕止痛；石菖蒲理氣活血、開竅醒目。有臨床研究表明，云南紅藥膠囊在治療挫傷性前房出血時，能夠調節(jié)血小板聚集功能，調節(jié)凝血纖溶系統(tǒng)，發(fā)揮止血功能，還能夠保護血管內皮細胞，促進新生血管形成，改善局部微循環(huán)，促進傷口愈合[16]。此外，三七總皂苷可促進腦出血局部組織炎性水腫的吸收，降低血腫周圍腦組織PAR-1、MMP-9表達，發(fā)揮腦神經(jīng)保護功效[17-18]。

本研究結果顯示，2組治療后血腫量逐漸減少，腦中線移位逐漸縮小，CSS評分和血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚體水平逐漸降低，ADL評分逐漸升高，且觀察組治療第2周、第4周、第8周上述指標改善情況均顯著優(yōu)于對照組；2組治療第2周、第4周、第8周不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。提示云南紅藥膠囊聯(lián)合阿托伐他汀能夠促進術后復發(fā)性慢性硬膜下血腫吸收，改善近期神經(jīng)功能和日常生活能力，且不良反應少，機制可能與降低血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚體水平有關。