劉軍 喬德才 劉曉莉

1西安體育學院健康科學系（西安710068）

2北京師范大學體育與運動學院（北京100875）

咖啡因是甲基黃嘌呤類化合物，分子式為C8H10N4O2，是世界上最為流行的中樞神經(jīng)刺激劑，在自然界中，咖啡豆、茶和巧克力都是咖啡因的重要來源?？Х纫蛞脖惶砑佑谲涳嬃虾湍芰匡嬃现杏糜谔嵘?，發(fā)揮運動強力作用。2004年之前，大劑量使用咖啡因是被世界反興奮劑組織（WADA）禁止的，后來經(jīng)過重新評估咖啡因?qū)θ梭w的作用后，2004年版興奮劑禁用清單中咖啡因被移除。有學者檢測了此后4年（2004-2008年）的20686份運動員尿樣，發(fā)現(xiàn)有73.8%的尿樣中含有咖啡因，特別是在馬拉松等耐力性項目和足球、橄欖球等團隊項目中，咖啡因使用最為廣泛[1]。

1 咖啡因作用有效劑量及可能機理

咖啡因生物利用度非常高，攝入后很快可被胃腸道吸收然后透過細胞膜進入組織，可通過血腦屏障，最快口服5 min后腦內(nèi)濃度即可上升，60 min后即可達到血漿和腦內(nèi)峰濃度。最終主要通過肝臟代謝，大約3%～10%在腎臟以原形排出，血漿中代謝半衰期大約為2.5～4.5 h[2]。

對于成年人來講，每天400 mg左右的一般使用劑量遠低于每天10 g的致毒劑量，對于12歲以下青少年，每天攝入咖啡因應不超過2.5 mg/kg。運動員使用咖啡因一般分為3種劑量等級，即高劑量（10～13 mg/kg）、中等劑量（5～6 mg/kg）和較低劑量（3 mg/kg）。但是高劑量使用咖啡因時會有一定的副作用，包括腸胃不適、緊張、精神錯亂、注意力無法集中、失眠和一定程度的利尿等；中等劑量使用在發(fā)揮促力作用的同時副作用在減少，而較低劑量攝入時，促力作用依然存在，但使用者的心率、兒茶酚胺、乳酸、游離脂肪酸和甘油濃度都沒有變化，推測較低劑量攝入咖啡因的促力作用可能是因為直接作用于中樞拮抗了腺苷受體[3]。動物實驗也支持這一結(jié)論，Davis將咖啡因直接注射入大鼠大腦后觀察對跑臺運動至力竭大鼠運動能力的影響時發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）以每只大鼠200 μg的劑量（0.6 mg/kg）使用咖啡因可以使跑臺運動大鼠跑步至疲勞的時間增加50%，該劑量遠小于外周有效劑量（6 mg/kg），而相同劑量用于外周是無效的，這同樣表明低劑量咖啡因延緩疲勞的作用主要是依靠中樞機制，至少部分是因為拮抗了腺苷受體[4]。

體內(nèi)腺苷濃度增加主要受三磷酸腺苷（ATP）代謝調(diào)控，運動時ATP分解增加導致腺苷濃度的增加。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，胞內(nèi)腺苷主要由單磷酸腺苷（AMP）降解產(chǎn)生，紋狀體胞外腺苷主要來自于胞內(nèi)腺苷和環(huán)磷酸腺苷（cAMP）被磷酸二酯酶代謝的產(chǎn)物，所以腺苷可由激活細胞（高ATP消耗）和細胞積累cAMP（受體的刺激和腺苷酸環(huán)化酶正相關(guān)）所產(chǎn)生[5]（見圖1）。腺苷有4種受體，包括A1、A2A、A2B和A3，除A2A主要分布在紋狀體，特別是局限分布于紋狀體投射向蒼白球外側(cè)部（GPe）、表達有多巴胺（DA）D2受體（D2DA）、興奮后釋放腦啡肽（ENK）的中等棘狀神經(jīng)元（MSNs）上，其余3種在腦中有較廣泛的分布。

圖1 腺苷在紋狀體γ-氨酸丁酸（GABA）能傳出神經(jīng)元中的產(chǎn)生[5]

2 咖啡因延緩運動疲勞作用與可能作用機理

咖啡因是腺苷A1和A2A的非特異性拮抗劑，諸多研究已經(jīng)證明，咖啡因?qū)θ祟惡蛯嶒瀯游锒加醒泳徠诘淖饔茫谑褂?～9 mg/kg咖啡因時，大強度跑步或自行車運動至疲勞的時間可以增加20%～50%[4]。另外，咖啡因?qū)Ω邚姸冗\動，包括足球和橄欖球等需要持續(xù)很長時間的團隊間歇運動項目都有益處[6，7]，其機制可能涉及中樞和外周兩個層面，但主要可能作用于中樞[8]。

2.1 咖啡因作用于腺苷受體延緩疲勞的中樞機制

運動沖動的發(fā)起和運動動機的產(chǎn)生都與DA關(guān)系密切。中樞內(nèi)腺苷的產(chǎn)生可以抑制大腦興奮性神經(jīng)遞質(zhì)特別是DA的釋放，降低DA、乙酰膽堿（Ach）合成，在中樞疲勞中扮演重要角色[9]。紋狀體包括新紋狀體和伏隔核都有密集的腺苷A2A受體和多巴胺D2受體，前者與運動功能關(guān)系密切，而后者與行為激活和努力相關(guān)的行為過程關(guān)系密切[10]。這提示咖啡因從運動沖動的發(fā)起和動機的產(chǎn)生兩方面都將通過阻斷腺苷受體而建立起一個多巴胺能的驅(qū)動[11]。最近的研究發(fā)現(xiàn)腺苷A2A受體和多巴胺D2受體可以形成二聚體從而影響后者的信號通路，當中樞腺苷產(chǎn)生增多時，會干擾DA對基底神經(jīng)節(jié)到皮層間接通路的抑制作用，導致紋狀體神經(jīng)元興奮性增強，基底神經(jīng)節(jié)對皮層抑制過度使皮層發(fā)放的運動沖動不足誘發(fā)疲勞，而咖啡因則通過對間接通路去抑制后繼續(xù)發(fā)放運動沖動[12，13]，見圖2。

多巴胺和環(huán)磷酸腺苷調(diào)節(jié)的磷蛋白-32（DARPP-32）是紋狀體內(nèi)包括腺苷、DA等多種神經(jīng)遞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導過程中的整合因子，腺苷、DA等均可以通過與受體結(jié)合影響DARPP-32不同氨基酸殘基的磷酸化而發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)功能。有研究證實大鼠在力竭運動過程中，A2AR和D2DR是通過調(diào)節(jié)Thr34-DARPP-32磷酸化程度而發(fā)揮對運動疲勞的調(diào)控作用；運動至力竭時A2AR和D2DR調(diào)節(jié)作用異常，導致紋狀體神經(jīng)元興奮性異常，使基底神經(jīng)節(jié)對皮層的驅(qū)動不足引起疲勞[14，15]。當腺苷通過A2A受體刺激腺苷酸環(huán)化酶（AC）導致cAMP生成增多，進一步加強由腺苷通過cAMP/PKA級聯(lián)激活的下游靶蛋白磷酸化；而咖啡因通過阻斷A2A受體，減低cAMP產(chǎn)生，降低PKA的活性，這可依次減弱Thr34-DARPP-32的磷酸化，增加Thr75-DARPP-32的磷酸化，去放大cAMP/PKA通路的抑制作用[16]（圖3），最終誘導獎賞和行為敏化[17]。這從信號通路層面為咖啡因促力抗運動疲勞提供了證據(jù)。

圖2 咖啡因和腺苷作用于間接通路示意圖

有研究設(shè)計了雙盲、有安慰劑對照的實驗去評價運動員分別攝入100 mg和200 mg咖啡因后對認知能力和心理能量的情緒衡量變化的敏感度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比對照組，兩組劑量的咖啡因組都削弱了人們對于能量消耗和疲勞感增加的敏感度，在認知能力和情緒狀態(tài)活力指標測量等方面取得了一致的結(jié)果，認為低劑量（100 mg）咖啡因攝入即可以產(chǎn)生對刺激反應的提高、目標的識別，還可以改善情緒和表現(xiàn)[18，19]。其他研究也提示，咖啡因可以通過作用于控制運動功能相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提高疲勞或者正常情況下的反應時[20]，原因可能是通過作用于DA和腎上腺素，從而減輕疲勞對運動能力和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響[21，22]（圖4）。

圖3 腺苷和咖啡因?qū)KA/DARPP-32調(diào)控示意圖[16]

圖4 咖啡因可通過很多途徑影響肌肉效能[22]

2.2 咖啡因作用于腺苷受體延緩疲勞的外周機制

2.2.1 咖啡因可增加脂肪分解節(jié)約糖原以延緩疲勞

當運動開始后，肌肉工作消耗糖原使ATP消耗增加，細胞內(nèi)腺苷生成增多，與脂肪細胞上的受體結(jié)合，降低脂肪酶的活性，抑制脂肪動員。此時，肌肉只能更多地依靠消耗肌糖原滿足能量需求，肌糖原降低會使肌肉收縮效能下降。脂肪動員的限速酶對腎上腺素等激素十分敏感，咖啡因的攝入增加了腎上腺素和去甲腎上腺素的含量，因此使脂肪動員加快，導致運動開始后血漿中游離脂肪酸（FFA）增多，使機體對脂肪的利用增加，有效節(jié)省糖原，而使貯備有限的糖原服務于運動的后半程，從而延緩疲勞的發(fā)生。在1項研究中，受試自行車運動員需要完成2 h的等速自行車訓練，但接受3種干預方式，分別為咖啡因、葡萄糖聚合物和安慰劑，共計500 mg咖啡因一半在運動開始前1 h攝入，其余在運動開始前15 min服用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，咖啡因組運動能力比對照組高了7.4%，比服糖組高了5.3%，運動2 h后咖啡因組脂肪氧化顯著高于其余2組。而脂肪氧化是大強度耐力項目維持最后1 h運動的主要能源，這可能是咖啡因提高運動能力的另一機制，此外，服用咖啡因血漿FFA水平高于對照組30%[23]。另有研究證實優(yōu)秀耐力運動員在急性攝入咖啡因后能耗和脂肪氧化增幅都大于相應遞增的工作負荷[24]。這說明咖啡因除了主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用之外，還可以影響運動中能量底物的利用率，在運動前或運動期間攝入咖啡因可以減少對糖原的依賴，增加對FFA的利用。另一研究也證實當功率自行車運動員攝入5 mg/kg咖啡因后，腿部肌肉脂肪氧化顯著增加，當以80%VO2max蹬踏至力竭運動時，運動前攝入9 mg/kg咖啡因會使運動開始后肝糖原分解減少，說明咖啡因可以增加運動開始后肌肉內(nèi)外對脂肪的依賴[2]。其他研究還顯示咖啡因可以通過增加靜息肌肉中乙酰輔酶A和檸檬酸鹽的濃度而抑制糖原分解，通過抑制磷酸二脂酶提高運動時肌肉中cAMP的含量，從而促進新陳代謝，推測這也是咖啡因增力作用的機制之一[25]。

另外，機體基礎(chǔ)代謝和交感神經(jīng)活性與血漿去甲腎上腺素密切相關(guān)，增強交感神經(jīng)活性可以刺激脂肪分解，增加基礎(chǔ)代謝率[26]。研究發(fā)現(xiàn)，正常體重的健康男性，攝入50 mg的咖啡因，即使不運動，也可以在攝入后30 min內(nèi)發(fā)現(xiàn)靜息能耗顯著增高，并至少持續(xù)4 h，使每日靜息總能耗增加6%[27]。交感神經(jīng)興奮還可以促進呼吸道擴張、提高心臟輸出能力，擴張血管加強組織新陳代謝，從而增強力量和增加反應速度。

2.2.2 咖啡因可通過調(diào)節(jié)Ca2+濃度增加肌肉收縮效能

腺苷A1受體存在于交感神經(jīng)支配的靶器官中，腺苷通過和A1受體作用結(jié)合而拮抗β-AR激動劑產(chǎn)生抗腎上腺素能作用，也可以通過抑制Ach的釋放而阻斷突觸后Ca2+內(nèi)流。Ca2+是骨骼肌收縮的始動因素，咖啡因在肌肉收縮初期，可作用于蘭尼堿受體（RyR）而影響Ca2+通道，促進肌漿網(wǎng)Ca2+的釋放量，抑制肌漿網(wǎng)對Ca2+的重攝取而延長肌肉收縮活動的持續(xù)時間，使Ca2+更利于和肌鈣蛋白結(jié)合而有利于橫紋肌進行興奮收縮耦聯(lián)，咖啡因還可以通過調(diào)整神經(jīng)肌肉接頭的功能而增強骨骼肌收縮性能，原因可能是咖啡因可通過增加腦干區(qū)5-HT的濃度，通過向脊髓運動神經(jīng)元發(fā)放興奮性投射，增加骨骼肌運動單位的自我持續(xù)放電維持其興奮性而延緩肌肉疲勞[28]。

2.2.3 咖啡因可通過降低對努力感知而延緩疲勞

中高強度運動時，伴隨著肌肉持續(xù)收縮，粗細肌絲收縮蛋白出現(xiàn)微小損傷并引發(fā)炎癥產(chǎn)生痛感，咖啡因（6 mg/kg）可能通過增加進行2 h 65%VO2peak后緊接高強度沖刺跑運動員血漿β-內(nèi)啡肽濃度，而減輕大強度運動引發(fā)的肌肉不適感和疼痛感，特別是對于鐵人三項等對耐力和強度都有很高要求的項目更為有效[29]。有學者通過測試60%VO2peak的30 min自行車試驗期間，發(fā)現(xiàn)分別服用5和10 mg/kg咖啡因可以降低男女被試的肌肉疼痛強度和主觀用力感覺（RPE）評分，證實攝入咖啡因（4 mg/kg）可以使中等缺氧情況下高強度自行車運動員力竭時間提高12%，推測原因可能是咖啡因降低了對努力的感知，雖然并沒有真正降低肌肉疲勞[30]。

3 咖啡因與神經(jīng)退行性疾病

長期中低劑量咖啡因攝入不只對運動耐力有益，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和長時記憶也有積極效果[31]。流行病學研究顯示，長期攝入咖啡因可能對認知損害和癡呆有防護作用，與帕金森疾病（parkingson’s disease，PD）和阿爾茲海默?。╝lzheimer disease，AD）等神經(jīng)退行性疾病發(fā)病呈負相關(guān)[32]。

3.1 咖啡因與PD

PD病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡造成紋狀體DA含量下降，從而導致進行性的運動功能損傷。其治療一般是采用直接圍繞提高相關(guān)腦區(qū)DA含量的策略，但經(jīng)過長期治療后療效逐漸減退并可能引起“開關(guān)”癥狀、木僵癥或出現(xiàn)幻覺等。所以非多巴胺能的治療策略如咖啡因等選擇性腺苷受體拮抗劑的研究備受關(guān)注。如前所述，腺苷A2A受體和多巴胺D2受體共表達于紋狀體蒼白球神經(jīng)元，兩種受體對運動行為施加相反的影響。用多巴胺或多巴胺D2受體激動劑刺激增強運動行為，而激活腺苷A2A受體則抑制多巴胺D2受體的信號[33]?？Х纫蚩赡芡ㄟ^直接阻斷腺苷受體或者間接作用于相關(guān)受體[34]，激活多巴胺能通路[35]，減低PD模型動物多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)毒性和神經(jīng)元變性[36]。

3.2 咖啡因與AD

AD發(fā)病可能與不同腦區(qū)腺苷受體的表達失衡密切相關(guān)，正常情況下，腺苷可對神經(jīng)發(fā)生雙向調(diào)節(jié)作用，具體則取決于結(jié)合的受體亞型和被激活的程度。AD發(fā)病過程中，A1受體逐漸降低，A2A受體表達逐漸升高，進而引起A1受體介導的抑制作用減弱而A2A介導的興奮作用增強，最終引起AD患者認知功能障礙[37]。咖啡因并非特異性的A2A受體拮抗劑，對于AD患者卻表現(xiàn)出特異性A2A拮抗劑相似的藥理作用，推測可能是因為A1受體表達減少而A2A增加，被動使咖啡因提高了對A2A的選擇性[38]。而事實上，AD發(fā)病是因為A1受體和A2A受體作用失衡的結(jié)果，咖啡因的非選擇性拮抗可能糾正了這種紊亂而產(chǎn)生了治療作用。

4 低劑量使用咖啡因更安全

盡管咖啡因由于可促進運動能力而被廣泛使用，但也有置疑的研究提出，咖啡因特別是在高溫情況下使用可能會造成尿液增多而破壞體液平衡，因此，有建議軍事人員和高溫中作業(yè)人員應該避免飲用含有咖啡因的飲料[39]，特別是攝入咖啡因大于300 mg時會使尿容量急劇增加[40]。但最近的一項關(guān)于運動中使用咖啡因與尿液生成關(guān)系的meta分析文章中，研究者在分析咖啡因注射和尿液增加的效應量的16項研究后認為，咖啡因所產(chǎn)生的輕微利尿作用可能會被運動所抵消，因此，擔心使用咖啡因尤其是運動前注射咖啡因造成體液流失的理由不充分，認為咖啡因?qū)τ谶\動員、健身愛好者、還是工人或者軍人都是一種安全的強力劑，可以放心使用而不必擔心因此造成的體液流失[41]。基于這些研究，在醫(yī)學食品和膳食營養(yǎng)委員會專為軍事營養(yǎng)研究所為軍人制定的2001版報告中推薦150 mg的咖啡因攝入可增強身體的耐力和體能。

但大劑量使用咖啡因仍然需要謹慎，當使用劑量超過10 mg/kg或每天使用劑量超過600 mg時，運動能力并沒有呈現(xiàn)出相應的劑量效應，但出現(xiàn)副作用的機率卻大為增加。大劑量咖啡因可能通過阻斷腺苷受體、通過增加β1-受體而誘發(fā)心動過速和心率失常，原因可能是增加胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）進而影響到心肌收縮相關(guān)的Ca2+釋放，還有可能是因為刺激了Na+-K+-ATP導致血漿K+被轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)使循環(huán)濃度降低導致膜電位下降[42]。除此之外，高劑量咖啡因攝入還可能誘發(fā)低血壓，盡管這些結(jié)果仍然存在爭議，但對于初次大劑量攝入咖啡因的運動員來講依然非常值得警惕。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，高劑量咖啡因攝入會誘發(fā)焦慮，但正是因為咖啡因具有內(nèi)在的鎮(zhèn)痛效果，在長期攝入后停止可能會導致戒斷綜合癥出現(xiàn)[43]。需要注意的是，盡管WADA已經(jīng)將咖啡因使用移出禁用清單目錄，但全美大學體育協(xié)會（NCAA）依然規(guī)定咖啡因使用尿中濃度不得超過15μg/mL[43]。此外，咖啡因使用者往往無視安全劑量警示，在大劑量使用咖啡因的同時，還忽略諸如咖啡、能量飲料等不同來源提供的咖啡因的累積作用，如果再同時攝入酒精和尼古丁，使用風險就更為加大。

5 小結(jié)與展望

咖啡因促力抗疲勞作用的主要機制可能是通過阻斷腺苷受體而發(fā)揮的，在中樞，咖啡因通過腺苷調(diào)節(jié)多巴胺能信號通路，從激活運動神經(jīng)元驅(qū)動運動和保持運動動機方面增加運動能力；在外周，咖啡因通過拮抗腺苷受體，增加交感神經(jīng)活性，降低肌肉疼痛感，增強脂肪酸氧化、節(jié)約糖原等延緩運動疲勞。中低劑量使用咖啡因是有利于運動能力且較安全的。