1.福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院福州肺科醫(yī)院 (福建 福州 350008)

2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像科 (福建 福州 350005)

官紅蓮1 鄭穎彥2 劉加夫1黃梅萍1 蘭長青1

肺癌是我國目前發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌的75%～80%。多數(shù)患者在臨床就診時已屬晚期，難以進(jìn)行手術(shù)切除，而表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變指導(dǎo)靶向治療已被廣泛用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者[2]。然而并非所有EGFR突變的晚期NSCLC患者對靶向治療都有效，并且部分對靶向治療敏感的NSCLC患者不存在EGFR突變[2-3]，因此精準(zhǔn)的預(yù)測和評估治療效果，選擇合適的治療方案，具有重要臨床意義。目前CT灌注成像技術(shù)已是一種相對成熟的CT功能成像，能評價肺癌組織微循環(huán)的血流灌注狀態(tài)[4-5]，本研究定量分析晚期NSCLC患者的CT灌注參數(shù)，評價其與EGFR表達(dá)的關(guān)系，探討CT灌注成像的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2012年9月至2018年3月行靶向治療的晚期NSCLC患者，所有病例均為病理組織學(xué)確診的IIIb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，并于治療前后行CT灌注成像檢查。男30例，女15例；年齡33～76歲，平均年齡(58.9±7.6)歲；其中腺癌20例，鱗癌22例，腺鱗癌1例，大細(xì)胞肺癌2例；EGFR突變率檢測，陽性組37例，陰性組8例。靶向治療后療效評價標(biāo)準(zhǔn)：采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)[6]，于靶向治療一個月后，根據(jù)病灶最大徑層面兩個相互垂直直徑的總和變化評價治療的近期療效：①完全緩解(CR)：所有目標(biāo)和非目標(biāo)病灶均消失、無新病灶、無疾病相關(guān)的臨床癥狀；②部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶的最大直徑總和較基線減少30%，并且非目標(biāo)病灶為不完全緩解、病灶穩(wěn)定或無進(jìn)展。無新病灶；③疾病穩(wěn)定(SD)：目標(biāo)病灶未達(dá)到CR、PR或進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，且非目標(biāo)病灶無進(jìn)展。無新病灶；④疾病進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶的最大徑總和較基線最大徑總和增加20%或以上，和/或出現(xiàn)一處或多處新病灶，和/或非目標(biāo)病灶進(jìn)展；⑤本研究中CR和PR定義為緩解。SD和PD定義為未緩解。本研究中，緩解組25例，未緩解組20例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：檢查前所有患者均未接受放、化療。

1.2 CT灌注成像采用Siemens SOMATOM sensation 64層螺旋CT機(jī)，首先行全肺的常規(guī)掃描，選取腫瘤組織最大截面為灌注掃描的中心層面，應(yīng)用隨機(jī)配置的掃描軟件對選定病灶進(jìn)行連續(xù)動態(tài)掃描，120KV，100mAs，矩陣512×512，層厚2.4mm，采集層面為1.2mm×24層，視野(FOV)為380mm，有效掃描范圍為28mm，掃描延遲時間6s，數(shù)據(jù)持續(xù)采集時間30s，螺旋時間1s，共掃描30個周期，獲得360幅圖像。靶向治療后，再次行CT灌注成像掃描時，參考治療前選定的層面。以高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射非離子對比劑(碘海醇370mgI/mL)，速率4～6mL/s，劑量50mL，增強(qiáng)前及增強(qiáng)后分別以同樣速度注射25mL生理鹽水。

1.3 數(shù)據(jù)處理將灌注成像所產(chǎn)生的360幅圖像傳入sensation 64工作站，應(yīng)用隨機(jī)配置的syngo Body PCT軟件中的Lung tumor項對病灶進(jìn)行分析，進(jìn)行運(yùn)動校正之后，選擇能顯示病灶最大直徑的一層，選擇同層面的主動脈(如果層面沒有大動脈，上肺可用頸總動脈、頭臂干或鎖骨下動脈，下肺可用左心室)作為參照血管，腫塊的感興趣區(qū)(ROI)選擇標(biāo)準(zhǔn)：感興趣區(qū)的選擇采用高灌注區(qū)均值法。由兩名經(jīng)驗豐富(從事影像工作10年以上)的胸部放射診斷高年資醫(yī)師分別進(jìn)行測量，取兩者平均值。獲得血流量(BF)、血容量(BV)、毛細(xì)血管通透性(PMB)灌注參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用spss17.0、medcalc統(tǒng)計軟件。靶向治療前CT灌注參數(shù)與EGFR表達(dá)，之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析；靶向治療前緩解組與未緩解組灌注參數(shù)的差異性分析采用獨(dú)立標(biāo)本t檢驗；靶向治療前后灌注參數(shù)緩解組與未緩解組之間的差異分析采用配對t檢驗；評價靶向治療前后是否變化后，以血流量的降低作為靶向治療達(dá)到緩解，利用ROC曲線，計算灌注參數(shù)預(yù)測RECIST標(biāo)準(zhǔn)有效的敏感性、特異性陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值。P＜0.05認(rèn)為統(tǒng)計學(xué)差異有顯著性意義。

2 結(jié) 果

2.1 晚期非小細(xì)胞肺癌CT灌注參數(shù)與EGFR表達(dá)之間的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析，晚期非小細(xì)胞肺癌治療前CT灌注參數(shù)BF、BV、PMB與EGFR的表達(dá)均無相關(guān)性。見表1。

2.2 晚期非小細(xì)胞肺癌CT灌注參數(shù)與靶向治療早期療效的關(guān)系緩解組及未緩解組的靶向治療前灌注參數(shù)的差異見表2，緩解組的BF明顯高于未緩解組(P＜0.05)；緩解組的BV、PMB較高于未緩解組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 靶向治療前后CT灌注參數(shù)的比較緩解組靶向治療前后對比BF、PMB值有顯著下降(P＜0.05)，BV值也有下降趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。未緩解組靶向治療前后對比BF、BV值有上升(P＜0.05)，PMB值靶向治療前后亦有上升(表4)。

2.4 評價靶向治療前后CT灌注參數(shù)變化，以BF值的下降作為靶向治療達(dá)到緩解，利用ROC曲線，計算預(yù)測RECIST評價有效的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為100%、85%、84.51%及100%。

3 討 論

EGFR是一種實用性較強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物，EGFR的高表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、腫瘤血管生成、粘附、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞的凋亡[7]，在NSCLC組織中存在EGFR基因突變預(yù)示了其對靶向治療的敏感性，為晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療提供了指導(dǎo)作用。早期研究表明腫瘤血管密度(MVD)是衡量腫瘤血管生成的量化指標(biāo)，CT各灌注參數(shù)血流量(BF)、血容量(BV)、毛細(xì)血管通透性(PMB)分別體現(xiàn)了對比劑通過病灶毛細(xì)血管網(wǎng)的速度、病灶內(nèi)血容量及病灶內(nèi)血管壁通透性的特征[8]。梁榮真等[9]研究表明CT灌注參數(shù)與腫瘤微血管密度呈正相關(guān)，能一定程度反映腫瘤微血管等生物學(xué)信息。

以往多項研究關(guān)于非小細(xì)胞肺癌CT灌注參數(shù)與腫瘤微血管及非小細(xì)胞肺癌EGFR表達(dá)之間的關(guān)系，基于分組都是癌組織與癌旁正常組織之間的比較，在非小細(xì)胞肺癌組織與癌旁正常組織之間，非小細(xì)胞肺癌CT灌注參數(shù)與腫瘤微血管密度及EGFR表達(dá)之間的關(guān)系都有一定的相關(guān)性[10-12]。本研究利用各灌注參數(shù)作定量分析，評價晚期非小細(xì)胞肺癌組織中CT灌注參數(shù)與EGFR表達(dá)的關(guān)系，探索利用CT灌注參數(shù)預(yù)測晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療的療效。本組EGFR表達(dá)陽性組共37例，行靶向治療后20例緩解，EGFR表達(dá)陰性組共8例，行靶向治療后5例緩解，且CT灌注參數(shù)值處于較高水平，統(tǒng)計表明45例非小細(xì)胞肺癌CT灌注參數(shù)與EGFR表達(dá)與否無顯著差異，與胡雅兵等[13]報道相符，EGFR在NSCLC中的陽性表達(dá)與腫瘤血管微密度(MVD)無明顯相關(guān)性，同時也印證了EGFR表達(dá)陰性的NSCLC患者，還存在一定比例的患者對靶向治療敏感。隨后在緩解組及未緩解組的靶向治療前灌注參數(shù)的差異比較中，緩解組的BF、BV、PMB均高于未緩解組，BF值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究一致[14]，認(rèn)為腫瘤的高灌注對預(yù)測非小細(xì)胞肺癌近期療效有一定價值，腫瘤的血管越豐富、血流量及毛細(xì)血管通透性越大，對靶向治療越敏感，特別對EGFR表達(dá)陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，如何選擇對EGFR靶向治療敏的患者，利用CT灌注參數(shù)及EGFR表達(dá)與否相結(jié)合來預(yù)測療效，可以帶來參考價值。由于本研究的標(biāo)本量較少，仍需進(jìn)一步的研究。

表1 晚期非小細(xì)胞肺癌CT灌注參數(shù)與EGFR表達(dá)的關(guān)系

表2 緩解組與未緩解組的靶向治療前CT灌注參數(shù)的差異

表3 緩解組治療前后的CT灌注參數(shù)的差異

表4 未緩解組治療前后的CT灌注參數(shù)的差異

目前判定晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療后療效標(biāo)準(zhǔn)采用的方式仍是CT測量病灶最大徑，但在實際工作中仍碰到不足之處，如治療后病灶整體形態(tài)改變，病灶最大徑不在橫軸面上或與治療前最大層面不匹配；以及治療后病灶形態(tài)大小未見改變，但病灶內(nèi)密度改變(圖1-4)(3)不適合評價靶向治療后早期療效。靶向治療主要作用是以影響腫瘤血管生成，來影響腫瘤的血供，不同于放化療作用于腫瘤細(xì)胞，因此隨著CT灌注成像技術(shù)的成熟，CT灌注成像在評價靶向治療療效方面的研究越來越多。本研究緩解組靶向治療前后比較CT灌注參數(shù)BF、BV、PMB有下降，BF、PMB值顯著下降且具有統(tǒng)計學(xué)意義，未緩解組靶向治療前后對比BF、BV值有上升，并且有統(tǒng)計學(xué)意義，PMB值靶向治療前亦有上升，與既往報道相符[15]，靶向治療后灌注參數(shù)的變化與腫瘤最大徑的變化具有很高的一致性，同時也證實靶向治療抑制腫瘤血管生成的有效性。本研究靶向治療后，20例未緩解者中，有3例病灶形態(tài)學(xué)未見明顯改變，但是CT灌注參數(shù)值是略有下降的(圖1-4)，因此在靶向治療早期，可能CT灌注值的改變對腫瘤的變化更為敏感，單純依靠病灶最大徑的改變不能夠準(zhǔn)確評價靶向治療后早期療效的，必須結(jié)合腫瘤微血管密度的改變，利用CT功能成像的灌注參數(shù)值，才能更準(zhǔn)確的評價晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療后早期療效。

圖1-2 炎癥性肺腺癌治療前，BF95.34mL/100mL/min、BV11.58 mL/100mL、PMB 53.33 mB/100mL/min。圖3-4與圖1-4同一患者，靶向治療后病灶大小形態(tài)未見改變，病灶密度變淡，血流量偽彩圖顯示綠色增多，BF88.67mL/100mL/min、BV11.11 mL/100mL、PMB48.67 mL/100mL/min。

本研究進(jìn)一步探討了晚期NSCLC靶向治療后血流量的下降與近期效療的相關(guān)性，血流量的變化趨勢與RECIST評價呈負(fù)相關(guān)。以BF值的下降作為靶向治療達(dá)到緩解，預(yù)測RECIST評價具有較高的敏感性和中度的特異性，能準(zhǔn)確反映晚期NSCLC靶向治療的近期療效。

總之，在晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療中，通過CT灌注參數(shù)及EGFR表達(dá)與否相結(jié)合，通過靶向治療前后CT灌注參數(shù)的變化結(jié)合形態(tài)學(xué)改變，我們可以預(yù)測及評估晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療效果，給臨床提供幫助。