趙考考，侯高林，孫秀芹

(山東省濟寧市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學科，濟寧 272100)

人工周期是凍融胚胎移植(FET)常用的內(nèi)膜準備方案，由于該周期無黃體形成，其黃體支持完全依賴于外源性孕激素支持。目前，黃體支持尚無固定、統(tǒng)一的方案，地屈孕酮和黃體酮注射液是國內(nèi)大多數(shù)生殖中心常用的黃體支持藥物，由于黃體酮注射液肌注時間長，病人常較痛苦、耐受性差，臨床上急需一種更好的黃體支持藥物。近年來，在歐美國家，黃體酮陰道給藥已作為首選用藥方式應用于黃體支持[1]。本研究在常規(guī)口服地屈孕酮前提下，探討黃體酮注射液和黃體酮陰道緩釋凝膠兩種不同的黃體支持方案對人工周期FET妊娠結(jié)局的影響。

資料和方法

一、研究對象及分組

回顧性分析2014年5月至2018年1月在濟寧市第一人民醫(yī)院生殖中心行人工周期FET助孕的1 832個周期的臨床資料。納入標準：(1)年齡<40歲；(2)接受FET周期助孕；(3)均為人工周期準備內(nèi)膜；(4)患者臨床資料完整。排除合并子宮肌瘤、子宮畸形、宮腔粘連等子宮疾病患者以及存在卵巢腫瘤、卵巢功能減退、復發(fā)性流產(chǎn)、輸卵管積水或男女雙方存在染色體異常的患者。最終，366個周期納入研究，并根據(jù)黃體支持方案的不同分為：A組(地屈孕酮+黃體酮注射液組，246個周期)和B組(地屈孕酮+黃體酮陰道緩釋凝膠組，120個周期)。

二、研究方法

1.內(nèi)膜準備和轉(zhuǎn)化：所有患者于月經(jīng)第2～3天來院就診，開始給予戊酸雌二醇(拜耳，德國)口服，2 mg，1次/d×4 d；4 mg，1次/d×4 d；3 mg，2次/d×4 d。12 d后復查陰道超聲，當內(nèi)膜厚度≥8 mm時，即給予人絨毛膜促性腺素(HCG)4 000 U，肌肉注射，HCG注射第2日A組口服地屈孕酮(雅培，荷蘭)20 mg，2次/d+肌肉注射黃體酮注射液(浙江仙琚)40 mg，1次/d；B組口服地屈孕酮20 mg，2次/d+黃體酮陰道緩釋凝膠(默克雪蘭諾，德國)陰道用藥90 mg，1次/d。

2.胚胎移植和黃體支持：HCG注射第4天上午復蘇冷凍的第3天胚胎，下午進行胚胎移植，所有患者移植1～3枚胚胎不等(僅對于個別年齡偏大且有移植失敗史的患者移植3枚胚胎)。兩組的黃體支持均持續(xù)至移植后14 d。移植后14 d檢查血HCG和孕酮(P)，如HCG≤5 U/L則停止黃體支持；如HCG>5 U/L則繼續(xù)黃體支持。戊酸雌二醇由原來的3 mg每天兩次減為4 mg每天一次，其它藥物使用不變。移植后28 d陰道超聲見宮內(nèi)妊娠囊者確診為臨床妊娠，如患者無腹痛或者陰道流血等先兆流產(chǎn)癥狀，兩組均僅口服地屈孕酮20 mg，2次/d。移植后49 d行第2次陰道超聲檢查，如無明顯異常地屈孕酮減為10 mg，2次/d，口服7～10 d停止。

三、觀察指標

主要指標為兩組患者的實驗室及臨床妊娠指標，包括：(1)種植率：種植率=孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；(2)生化妊娠率：生化妊娠率=生化妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；(3)臨床妊娠率：臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；(4)自然流產(chǎn)率：自然流產(chǎn)率=自然流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；(5)雙胎妊娠率：雙胎妊娠率=雙胎妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組患者一般情況比較

A組與B組患者的年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2、體重指數(shù)(BMI)、移植日內(nèi)膜厚度、移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)比較，均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、兩組間妊娠結(jié)局比較

B組的種植率、生化妊娠率及臨床妊娠率均顯著高于A組(P<0.05)，兩組間自然流產(chǎn)率和多胎妊娠率比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者一般情況比較(x-±s)

表2 兩組妊娠結(jié)局比較(%)

注：與A組比較，*P<0.05

討 論

隨著IVF-ET助孕技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的患者有剩余的冷凍胚胎；此外，助孕過程中為避免卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，或遇到子宮內(nèi)膜薄、孕酮升高子宮內(nèi)膜容受性降低以及患者個人原因放棄鮮胚移植等情況時均需要取消鮮胚移植，行全胚冷凍。有研究認為凍胚周期較新鮮周期能明顯提高患者的臨床妊娠率及胚胎種植率[2]。Shi等[3]開展一項多中心、前瞻性、隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，凍胚移植較鮮胚移植活產(chǎn)率高。FET常用的內(nèi)膜準備方案有：自然周期、微刺激周期和人工周期，多數(shù)文獻報道3種內(nèi)膜準備方案在臨床妊娠結(jié)局上無顯著性差異[4-5]。由于人工周期有較強的可操作性及可控制性，且周期取消率低，因此，目前臨床上人工周期在FET中的應用越來越廣泛。

人工周期無排卵，黃體支持完全依賴于外源性激素的補充[6]。常用的黃體支持藥物主要有：地屈孕酮口服藥、黃體酮注射液、黃體酮陰道緩釋凝膠?？诜S體酮使用簡單方便，但是肝臟的首過效應常影響藥物的吸收，導致藥物濃度不穩(wěn)定、生物利用率低，且部分患者可有頭暈、嗜睡、惡心等不良反應[7]。肌注黃體酮由于經(jīng)濟實惠、吸收快、血藥濃度穩(wěn)定，目前仍是大多數(shù)生殖中心最常用的黃體支持藥物，但是長期使用患者的耐受性差，且注射局部常出現(xiàn)疼痛、紅腫、硬結(jié)、膿腫等不適[8]。陰道給予黃體酮制劑簡單方便，無肝臟首過效應，黃體酮陰道緩釋凝膠作為其代表藥物，其凝膠內(nèi)含有特殊基質(zhì)，藥物緩釋，療效持久平穩(wěn)。

為減少藥物的副作用及保持有效的黃體支持效果，國內(nèi)大多數(shù)生殖中心采用兩種藥物聯(lián)合使用進行黃體支持，目前關(guān)于口服聯(lián)合肌肉注射給藥和口服聯(lián)合陰道給藥的臨床效果尚存在爭議。2015年的一篇Meta分析結(jié)果顯示黃體酮肌肉注射與黃體酮陰道緩釋凝膠對IVF-ET后的臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率等并無顯著影響[9]。曹羽明等[10]新近報道的一篇納入了4 386例患者的Meta分析結(jié)果顯示，采用肌肉注射黃體酮與陰道用黃體酮陰道緩釋凝膠兩種給藥方式進行黃體支持，在改善患者的臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率，提高活產(chǎn)率和降低異位妊娠率、流產(chǎn)率等方面并無顯著差異(P>0.05)，但是，黃體酮陰道緩釋凝膠較黃體酮注射液副反應發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。也有文獻報道自然周期FET中兩種黃體酮支持方案的臨床妊娠結(jié)局無顯著差異，但是在人工周期FET中黃體酮陰道緩釋凝膠較黃體酮肌肉注射的生化妊娠率和臨床妊娠率高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[11]，這與許科等[12]研究結(jié)果一致。徐芳等[13]研究發(fā)現(xiàn)黃體酮注射液聯(lián)合地屈孕酮、黃體酮陰道緩釋凝膠聯(lián)合地屈孕酮及黃體酮注射液聯(lián)合微粒化黃體酮軟膠囊3種給藥方法對改善臨床妊娠結(jié)局的差異并不顯著，黃體酮陰道緩釋凝膠給藥方便、患者舒適度高，但是醫(yī)療費用高，與其他方式有顯著性差異(P<0.05)。本研究發(fā)現(xiàn)人工周期FET助孕周期中，地屈孕酮聯(lián)合黃體酮陰道緩釋凝膠與地屈孕酮聯(lián)合黃體酮注射液兩種黃體支持方案的自然流產(chǎn)率、雙胎妊娠率無顯著性差異，但是黃體酮陰道緩釋凝膠可顯著提高臨床妊娠率(P<0.05)，這可能與陰道給藥的“子宮首過效應”使子宮局部藥物濃度升高有關(guān)[14]，高濃度、持續(xù)平穩(wěn)的孕激素可抑制子宮收縮，調(diào)節(jié)免疫細胞因子[15-17]，有利于胚胎著床。但本研究的不足之處在于僅研究了此兩種黃體支持方案對人工周期FET妊娠結(jié)局的影響，未將自然周期、微刺激周期及新鮮周期患者納入研究，且樣本量較小，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，在后續(xù)研究中，我們將考慮上述因素，完善研究設(shè)計、擴大樣本量進行深入研究，以期為臨床應用提供更準確的數(shù)據(jù)參考。

綜上所述，黃體酮陰道緩釋凝膠聯(lián)合地屈孕酮用于人工周期FET黃體支持不僅能夠提高臨床妊娠率，而且在一定程度上避免了患者因長期肌肉注射黃體酮產(chǎn)生的痛苦及多次往返醫(yī)院注射的路途奔波，更加人性化，有一定的臨床應用價值。