孫貽娟，黃國寧，孫海翔，范立青，沈浣，劉平，盧文紅，張?jiān)粕?，王秀霞，張松英，黃學(xué)鋒，伍瓊芳，全松，周燦權(quán)，周從容，師娟子，孫瑩璞，馮云

(中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)第四屆委員會(huì))

背景與目的

隨著體外受精-胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技術(shù)廣泛開展、控制性促排卵(COS)方案逐步完善、實(shí)驗(yàn)室技術(shù)不斷提高，胚胎種植率明顯提高。在臨床妊娠率顯著增高的同時(shí)，由于移植多枚胚胎(2～3枚)，導(dǎo)致接受IVF助孕的患者中多胎妊娠的發(fā)生率明顯高于自然妊娠者。美國輔助生殖技術(shù)協(xié)會(huì)(SART)數(shù)據(jù)顯示，2015年小于38歲人群通過IVF-ET新鮮移植周期妊娠者中有23.4%是多胎妊娠[1]；歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(huì)(ESHRE)的數(shù)據(jù)顯示，2013年IVF-ET新鮮移植周期妊娠者中多胎妊娠率18%[2]。多胎妊娠自然發(fā)生率僅為1∶89n-1。

我國原衛(wèi)生部2003年制定的《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》規(guī)定：“每周期移植胚胎總數(shù)不得超過3個(gè)，其中35歲以下婦女第一次助孕周期移植胚胎數(shù)不得超過2個(gè)”[3]。我國批準(zhǔn)開展人類輔助生殖技術(shù)(ART)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)移植胚胎數(shù)目都依據(jù)此規(guī)定。近十余年來，隨著我國IVF-ET周期數(shù)的逐年增加、技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床妊娠率的顯著提高，IVF-ET多胎的發(fā)生率較當(dāng)年制定《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》規(guī)定時(shí)升高，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)(CSRM)數(shù)據(jù)上報(bào)系統(tǒng)(http：∥59.110.12.46)統(tǒng)計(jì)，2016年我國生殖醫(yī)學(xué)中心的多胎妊娠率仍超過30%，甚至有的生殖中心多胎妊娠率高達(dá)40%以上。

鑒于多胎妊娠所帶來的母親安全風(fēng)險(xiǎn)和子代的風(fēng)險(xiǎn)，為了降低ART多胎妊娠發(fā)生率，在實(shí)施IVF時(shí)，臨床醫(yī)生有必要根據(jù)患者的具體情況，包括年齡、孕產(chǎn)史、健康情況、子宮病理情況以及胚胎質(zhì)量(胚胎的挑選方法：形態(tài)學(xué)、Time-lapse、PGS等)與胚胎發(fā)育時(shí)期(卵裂期胚胎或囊胚)等，選擇恰當(dāng)?shù)囊浦才咛?shù)目，在不影響臨床妊娠率或累積臨床妊娠率的前提下，做到個(gè)體化選擇胚胎移植數(shù)目，以降低多胎妊娠發(fā)生率。為了促進(jìn)我國ART的健康發(fā)展，保障母嬰安全，中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)管理與倫理學(xué)組特制定了以下關(guān)于輔助生殖胚胎移植數(shù)目的專家共識(shí)。

方 法

本專家共識(shí)的設(shè)計(jì)與制訂步驟參考2014年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》、2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序》[4]及CSRM指南共識(shí)的制訂規(guī)范[5]，結(jié)合我國的具體情況與臨床實(shí)踐，查詢國內(nèi)外相關(guān)研究成果，參考美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(ASRM)、ESHRE、英國人類受精與胚胎學(xué)會(huì)(HFEA)、英國生育協(xié)會(huì)(BFS)和英國臨床胚胎學(xué)家協(xié)會(huì)(ACE)等國外相關(guān)指南、共識(shí)及立法，查閱美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)、ESHRE、澳大利亞和新西蘭的國家圍產(chǎn)期流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)局的官方數(shù)據(jù)，并結(jié)合參加編寫專家的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)廣泛征求和參考其他生殖醫(yī)學(xué)與倫理學(xué)專家意見，達(dá)成專家共識(shí)。隨著臨床診療方法的提高和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的完善，本共識(shí)也將不斷修訂更新。

一、共識(shí)發(fā)起和支持單位

按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)共識(shí)制訂要求，本共識(shí)由中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)起，管理與倫理學(xué)組組織和撰寫。

二、共識(shí)注冊(cè)與計(jì)劃書撰寫

本專家共識(shí)已在實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)(Global Practice Guidelines Registry Platform，http：∥www.guidelines-registry.cn)國內(nèi)版進(jìn)行注冊(cè)，讀者可聯(lián)系該注冊(cè)平臺(tái)索要計(jì)劃書。

三、共識(shí)范圍

該專家共識(shí)擬定題目為“關(guān)于胚胎移植數(shù)目的中國專家共識(shí)”。該共識(shí)適用于實(shí)施IVF/ICSI-ET的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。共識(shí)的使用人群為實(shí)施IVF-ET/ICSI的醫(yī)務(wù)工作者。共識(shí)的目標(biāo)人群為接受助孕診治的女性。

結(jié) 果

本共識(shí)共包含5條建議。

共識(shí)建議

共識(shí)建議1

我國原衛(wèi)生部2003年制定的《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》根據(jù)當(dāng)時(shí)輔助生殖技術(shù)條件與水準(zhǔn)，對(duì)每周期胚胎移植數(shù)目有所限定。IVF-ET經(jīng)過十余年的進(jìn)展和完善，胚胎著床率及臨床妊娠率均顯著提高，多胎妊娠也相應(yīng)增多，建議進(jìn)一步減少胚胎移植數(shù)目，以降低多胎妊娠，規(guī)避母嬰風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)CSRM數(shù)據(jù)上報(bào)系統(tǒng)(http：∥59.110.12.46)中的數(shù)據(jù)，2013～2016年間，每移植周期的平均移植胚胎數(shù)從2013年的>2枚降低至2016年的<2枚，而多胎率仍然在30%以上。

多胎妊娠帶來的母親安全風(fēng)險(xiǎn)和子代的風(fēng)險(xiǎn)已受到專業(yè)技術(shù)人員、衛(wèi)生行政管理部門及社會(huì)各界的關(guān)注。多胎妊娠使母嬰并發(fā)癥顯著增加[6-7]，上海市1998～2007年十年間IVF-ET子代出生缺陷分析顯示多胎妊娠分娩所致的早產(chǎn)率、出生缺陷率都顯著高于單胎妊娠[8]。小于28周早產(chǎn)兒的風(fēng)險(xiǎn)在雙胎妊娠中增加2倍，三胎妊娠中增加6倍，而28～32周早產(chǎn)兒的風(fēng)險(xiǎn)在雙胎妊娠和三胎妊娠中分別增加4倍和13倍[2]。國外IVF-ET子代出生缺陷分析顯示多胎妊娠分娩所致的早產(chǎn)兒、低體重兒的風(fēng)險(xiǎn)增加，IVF后雙胎的死亡率幾乎是單胎妊娠的2倍，另外雙胎分娩新生兒腦癱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.5%，三胎為8%，四胎接近50%[9]。2016年世界衛(wèi)生組織對(duì)29個(gè)國家孕期婦女的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠圍產(chǎn)期嚴(yán)重威脅婦女生命，多器官功能衰竭、嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥(產(chǎn)后出血及妊娠高血壓疾病)和孕產(chǎn)婦死亡等發(fā)生率分別是單胎妊娠的2.14、3.03、3.19、3.97倍[7]。而ART目前是引起多胎妊娠最主要的因素。已有薈萃分析證明ART引起的多胎妊娠往往與前置胎盤、擇期剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、極早產(chǎn)、低出生體重和先天性畸形等產(chǎn)科并發(fā)癥息息相關(guān)[10]。

共識(shí)建議2

對(duì)于胚胎移植數(shù)目，需由醫(yī)生與患者夫婦進(jìn)行充分溝通，告知多胎妊娠的母嬰風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防的重要性并簽訂知情同意書。

醫(yī)生應(yīng)將實(shí)施輔助生殖技術(shù)機(jī)構(gòu)的不同移植胚胎數(shù)目的妊娠率、累積妊娠率和多胎妊娠率，以及多胎妊娠的母嬰風(fēng)險(xiǎn)，充分告知患者，并確保其對(duì)信息經(jīng)過深思熟慮獲得了相應(yīng)的理解，在具有行為能力的基礎(chǔ)上自愿接受并簽署知情同意書。

共識(shí)建議3

在輔助生殖助孕過程中減少移植胚胎數(shù)目是降低多胎妊娠的最有效措施，無論任何年齡、移植周期次數(shù)，建議每周期胚胎移植數(shù)目均≤2枚。

在過去40年中，美國通過ART產(chǎn)生的多胎妊娠率隨著胚胎移植數(shù)目的減少而逐漸下降。1998～2011年，美國三胚及三胚以上移植從79%下降到24%、雙胚移植從16%上升到55%、單胚移植從6%上升至21%，因此對(duì)應(yīng)的三胎及以上妊娠率下降了79%，而單胎妊娠率上升了29%，可見影響多胎妊娠最關(guān)鍵的因素就是胚胎移植數(shù)目[11]。一項(xiàng)根據(jù)2012年美國CDC數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析研究表明，多胎活產(chǎn)的近一半來源于以下類型：<35歲預(yù)測(cè)良好或一般的患者經(jīng)行雙新鮮囊胚移植；受卵周期中雙新鮮囊胚移植以及<35歲行雙胚凍融胚胎移植(FET)的患者。在<35歲的預(yù)測(cè)良好或一般的患者和受卵者行單囊胚移植會(huì)大幅降低雙胎及三胎以上的妊娠率[12]。2016年ESHRE的數(shù)據(jù)顯示，歐洲在ART中推行選擇性單胚胎移植后，IVF/ICSI周期的多胎出生率呈下降趨勢(shì)(2005年為21.8%，2012年為17.9%)[13]。SART數(shù)據(jù)顯示在<38歲患者中實(shí)施選擇性單胚胎移植顯著降低了多胎妊娠率，但對(duì)于同一取卵周期的累積活產(chǎn)率卻無明顯影響[14]。我國的一項(xiàng)卵裂期胚胎的FET周期的研究顯示：<40歲的人群移植2枚胚胎較移植3枚可在不影響妊娠率、著床率和出生率的情況下顯著降低多胎妊娠率；>40歲者移植3枚胚胎并不增加妊娠率[15]。

一項(xiàng)根據(jù)美國CDC的數(shù)據(jù)對(duì)2011年新鮮胚胎移植周期的分析結(jié)果顯示，以妊娠期≥37周、出生體重>2 500 g、單胎做為圍產(chǎn)期結(jié)局良好的標(biāo)準(zhǔn)，<35歲預(yù)測(cè)良好的患者中，無論囊胚還是卵裂期胚胎，單胚移植獲得的圍產(chǎn)期結(jié)局明顯優(yōu)于雙胚移植，而在<40歲預(yù)測(cè)一般的患者中或<35歲預(yù)測(cè)較差的患者中，移植卵裂期雙胚的圍產(chǎn)期結(jié)局優(yōu)于單胚移植[16]，提示我們?nèi)绾胃鶕?jù)患者自身?xiàng)l件在胚胎移植數(shù)目和圍產(chǎn)期結(jié)局間做好一個(gè)最優(yōu)的平衡。

在<42歲患者中，移植1枚PGS檢測(cè)過的整倍體囊胚可以獲得與移植2枚未行PGS檢測(cè)的囊胚相當(dāng)?shù)娜焉锫?，同時(shí)又可有效降低多胎妊娠率[17]。在>35歲的高齡女性人群中，結(jié)合囊胚培養(yǎng)后PGS檢測(cè)的eSET策略降低多胎妊娠率而不影響累積妊娠率[18]。

共識(shí)建議4

通過選擇性單胚胎移植(eSET)策略，持續(xù)關(guān)注減少多胎妊娠。存在以下情況時(shí)建議eSET，包括卵裂期胚胎或囊胚：(1)第1次移植，沒有明顯影響妊娠因素的患者；(2)子宮因素不宜于雙胎妊娠者，例如疤痕子宮、子宮畸形或矯形手術(shù)后、子宮頸機(jī)能不全或既往有雙胎妊娠/流產(chǎn)/早產(chǎn)等不良孕產(chǎn)史者；(3)全身狀況不適宜雙胎妊娠者，例如全身性疾病得到有效控制，尚包括身高<150 cm、體重<40 kg等；(4)經(jīng)過PGD/PGS檢測(cè)獲得可移植胚胎者；(5)經(jīng)卵子捐贈(zèng)的受卵者胚胎移植周期(參見“卵子捐贈(zèng)與供/受卵相關(guān)問題的中國專家共識(shí)”)。

ART助孕治療的目的是單胎、足月、健康的嬰兒出生，盡量減少雙胎妊娠，杜絕三胎妊娠分娩。在IVF-ET助孕中減少胚胎移植數(shù)目(推行eSET)是降低多胎妊娠率最根本有效且可行的措施。為了降低ART的多胎妊娠率，更好地保障母嬰安全，各國相繼推出并更新符合自己國情的單胚胎移植指南[19]：澳大利亞行業(yè)建議<35歲者第1次移植采用eSET，<40歲者不超過2枚；加拿大有指南建議<35歲者第一和第二周期行eSET，在36歲和37歲預(yù)后好的患者考慮eSET；魁北克省2010年立法除不理想狀態(tài)和有其他臨床因素外都需行eSET；法國限于雙胚胎移植(DET)，移植2枚以上胚胎需有臨床理由；日本婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)自2008年起建議最多移植2枚胚胎；新西蘭政府資助的IVF周期，<35歲者第一和第二周期需eSET，<40歲者移植不超過2枚胚胎。

2009年第27屆ESHRE會(huì)議已提倡應(yīng)該對(duì)胚胎移植的數(shù)目進(jìn)行限制[20]。HFEA目前提出，<40歲者移植不超過2枚胚胎，≥40歲者最多可移植3枚胚胎[21]，同時(shí)其目標(biāo)是將多胎率降至10%以下。ASRM對(duì)移植胚胎個(gè)數(shù)進(jìn)行了詳細(xì)的建議[22]：對(duì)于預(yù)后良好的患者，無論什么年齡，只要是整倍體胚胎都建議移植1枚胚胎；35歲以下患者無論胚胎質(zhì)量如何，都建議移植1枚胚胎；35～37歲患者，強(qiáng)烈建議移植1枚胚胎。英國BFS和ACE 2015年公布了eSET的指南[23]：多胎妊娠是生育治療中的最大風(fēng)險(xiǎn)之一，機(jī)構(gòu)須應(yīng)用有效、靈活的eSET策略，持續(xù)關(guān)注減少多胎妊娠；不推薦單純關(guān)注多胎妊娠率的eSET策略；胚胎質(zhì)量差時(shí)，考慮移植2枚胚胎；機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)自己的eSET成功率和整體多胎率及時(shí)修改eSET策略，至少每年一次；關(guān)注優(yōu)化促排方案，提高卵子和胚胎質(zhì)量是有效的eSET策略的關(guān)鍵；患者應(yīng)知曉囊胚移植可較快獲得妊娠，但是可能降低整體的成功率；有效的eSET方案應(yīng)包括新鮮周期和后續(xù)的冷凍周期，即“完整周期”方案；機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)化冷凍方法以保證復(fù)蘇存活率等。英國衛(wèi)生保健學(xué)會(huì)(NICE)建議：<39歲者前兩個(gè)周期有一個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎者行單胚移植，沒有優(yōu)質(zhì)胚胎者行雙胚移植，其中<37歲者均行單胚移植;第三周期以上與>40歲者，均行雙胚移植，移植胚胎數(shù)不能超過2枚。

共識(shí)建議5

在基本不影響胚胎著床率與累積妊娠率的基礎(chǔ)上，減少胚胎移植數(shù)目，通過一個(gè)階段努力及臨床實(shí)踐，爭取盡早將我國IVF-ET的多胎率降低至20%以下。

美國2017年10月出版的2015年國家輔助生殖數(shù)據(jù)[1]，按照年齡分段統(tǒng)計(jì)了每移植周期的平均胚胎數(shù)和雙胎妊娠率，不同年齡段患者新鮮移植周期雙胎妊娠率23.4%～5.3%，凍融移植周期雙胎妊娠率18.7%～8.6%。同時(shí)報(bào)告指出妊娠37周以上、出生體重2 500 g以上嬰兒在單胚胎移植人群中占30%，隨著移植胚胎數(shù)的增多，這個(gè)比例逐漸減少，在移植4枚胚胎以上的人群中僅有11%。從2006年到2015年，美國每新鮮移植周期中，單胚移植周期從10.6%增至33.5%，雙胚移植周期從46%增至52.3%，三胚移植周期從27.6%降至10.5%，四胚及以上移植周期從15.8%降至3.7%。

根據(jù)ESHRE 2013～2017年公布的歐洲2009～2013年ART報(bào)告[2，13，24-26]，從2009年至2013年，新鮮移植周期單胚移植周期比例從24.2%上升至31.4%，三胚移植從16.9%降至11.5%；凍融胚胎移植周期中單胚移植周期比例從14.4%上升至43.8%，雙胚移植周期比例從72.4%下降至49%，三胚移植周期比例從12%下降至7%；新鮮胚胎移植周期的多胎妊娠率從20.2%降至18%，而凍融胚胎移植周期的多胎妊娠率維持在13%以下。

在歐洲不同國家內(nèi)，新鮮胚胎平均移植數(shù)目也有很大的不同。2013年有6個(gè)國家報(bào)告其選擇性單囊胚比率超過50%(芬蘭77.3%、瑞典76.9%、捷克57.2%、冰島55.0%、比利時(shí)53.1%、奧地利51.2%)。相比2011年(3個(gè))、2012年(4個(gè))，目前歐洲選擇單胚移植的國家越來越多，這可能是將來的一種趨勢(shì)。2013年的3枚胚胎移植中，芬蘭、瑞典、馬耳他和冰島的比例為0%，希臘、立陶宛、摩爾多瓦、黑山和塞爾維亞超過40%。

早在2012年，Sullivan等[27]通過大量澳大利亞及新西蘭數(shù)據(jù)已證明，eSET移植應(yīng)該用于一線ART治療，可以預(yù)防由于多胎妊娠而引起的不良圍產(chǎn)期結(jié)局。澳大利亞及新西蘭沒有發(fā)表關(guān)于胚胎移植數(shù)目的指南或共識(shí)，但通過國家流行病統(tǒng)計(jì)組織頒布的2012～2015年澳大利亞及新西蘭的數(shù)據(jù)[28-31]表明，目前上述兩國其主流趨勢(shì)已經(jīng)是單胚胎移植，從2012年到2015年，單胚移植周期比例從76.3%上升至85.7%，雙胚移植周期比例從23%降至14%，各年齡段的多胎妊娠率都控制在10%以下。

2002年英國國家ART統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，ART治療產(chǎn)生的多胎妊娠使英國國家醫(yī)療服務(wù)體系(NHS)的費(fèi)用上升[32]。2002年ART多胎率為27%，NHS對(duì)所有IVF出生的嬰兒總支出為33 239 595英鎊，盡管其中單胎出生嬰兒占到了73%，但其僅占總支出的46%，而三胎出生嬰兒雖然僅僅只占2%，但卻占到了總支出的10.6%，其余25%的雙胎占到了總支出的43%?？梢?，多胎妊娠無論對(duì)家庭或國家衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)都造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。

Lee等[33]通過對(duì)3篇關(guān)于在美國單胎、雙胎、三胎分娩費(fèi)用的文章進(jìn)行分析，利用消費(fèi)者價(jià)格指數(shù)計(jì)算了美國每次分娩和每個(gè)胎兒出生后1年內(nèi)的住院費(fèi)用，結(jié)果表明隨著妊娠胎數(shù)的增加，支出金額大大增加。三胎妊娠分娩的費(fèi)用是單胎分娩的7.9～26.7倍(按每個(gè)嬰兒計(jì)算是2.6～8.9倍)。

結(jié) 語

多胎妊娠及分娩給母嬰健康帶來極大風(fēng)險(xiǎn)，給醫(yī)療健康體系和家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。充分利用中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)數(shù)據(jù)庫信息，以及多中心多地區(qū)的數(shù)據(jù)與分析，建立和提供我國移植胚胎數(shù)目和多胎妊娠相關(guān)的證據(jù)，降低多胎率，減少多胎，獲得單胎、足月、健康嬰兒的出生是ART治療的最終目標(biāo)。我們的工作任重而道遠(yuǎn)。

參與編寫專家：孫赟、冒韻東、郭藝紅、李潔、靳鐳、楊業(yè)洲、胡蓉、王曉紅、王藹明、馬艷萍