徐曉翌，鐘津津，王磊，許遠(yuǎn)，沈宏雯

衢州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，浙江 衢州 324002

肺癌是目前世界上發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一。我國肺癌目前的發(fā)病率和死亡率均居我國惡性腫瘤第一位[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的發(fā)病和死亡人數(shù)約占肺癌總數(shù)的85%，大約70%患者在確診時(shí)已屬Ⅲ～Ⅳ期，其5年生存率往往低于10%[2]。當(dāng)前分子靶向治療是非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域最大的進(jìn)展，其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)已成為治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療方案。EGFR基因檢測結(jié)果是否存在突變，為臨床選擇EGFR-TKI治療NSCLC的主要依據(jù)。中醫(yī)藥是我國治療肺癌的一大特色。目前，肺癌EGFR基因表達(dá)與中醫(yī)辨證分型的關(guān)系的研究不多。臨床實(shí)踐中初步發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變型患者中醫(yī)證型屬寒證居多，野生型患者中醫(yī)證型屬熱證居多，但缺乏循證學(xué)證據(jù)。若能將中醫(yī)證型與西醫(yī)病理及基因檢測結(jié)果結(jié)果建立起一定聯(lián)系，則能從中尋找中醫(yī)證型的規(guī)律性，從而找到客觀規(guī)范化辨證的可能。病理及免疫組化是腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前已推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者進(jìn)行EGFR基因突變檢測[3]。筆者通過對非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與組織病理分型及EGFR基因的相關(guān)性進(jìn)行研究分析，尋找其規(guī)律性，試圖探討其對中醫(yī)客觀規(guī)范化辨證提供辨證依據(jù)的可能，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年2月—2018年2月期間在本院住院及門診確診的非小細(xì)胞肺癌患者96例，其中男60例，女36例；年齡38～88歲；所有患者均經(jīng)病理確診：腺癌75例，鱗癌21例。

1.2 辨證分型 參照“國家中醫(yī)藥管理局‘十一五’重點(diǎn)專科協(xié)作組肺癌診療方案”并結(jié)合黃金昶[4]治肺癌心得及本院腫瘤科診治肺癌經(jīng)驗(yàn)分型，分為寒濕證、痰熱證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛證4種證型。

1.3 病理診斷及免疫組化 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[5]，通過手術(shù)、穿刺及氣管鏡采集患者組織標(biāo)本進(jìn)行病理分型及免疫組化，并對非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)本行突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)(ARMS法)測定EGFR基因表達(dá)(其中有9例患者標(biāo)本行二代測序)，病理標(biāo)本及基因檢測均由杭州迪安檢驗(yàn)中心負(fù)責(zé)檢驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有計(jì)量資料均采用(±s)表示，計(jì)量資料進(jìn)行方差分析；計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 見表1。寒濕證、痰熱證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛證4種證型患者在性別、年齡上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

表1 各中醫(yī)證型患者一般情況比較

2.2 非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)證型與病理類型分布情況 見表2。非小細(xì)胞肺癌以腺癌為多(78.1%)。經(jīng)Fisher確切概率法分析，非小細(xì)胞肺癌不同病理類型與中醫(yī)分型間存在差異(P＜0.05)。腺癌中醫(yī)辨證以寒濕證比例最多(46.7%)，其次為氣陰兩虛證(24.0%)。鱗癌中醫(yī)辨證以氣陰兩虛證最多(38.1%)，其次為痰熱證(28.6%)。

表2 非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)證型與病理類型分布情況分析 例(%)

2.3 非小細(xì)胞肺癌各中醫(yī)證型的EGFR基因表達(dá)比較 見表3。采用χ2檢驗(yàn)，肺癌中醫(yī)辨證分型與EGFR基因表達(dá)存在差異(P＜0.05)。肺癌患者中EGFR陽性表達(dá)依次由痰熱證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛證、寒濕證遞增；其中寒濕證與痰熱證、氣滯血瘀證比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 非小細(xì)胞肺癌各中醫(yī)證型的EGFR基因表達(dá)比較 例

3 討論

3.1 肺癌中醫(yī)證型與病理類型的關(guān)系分析 肺癌的病理類型與中醫(yī)辨證分型之間的關(guān)系研究有相關(guān)報(bào)道，但結(jié)果不一。目前多數(shù)研究傾向于兩者之間無相關(guān)性[6～10]。周建龍等[11]研究指出：腺癌中比例較大為氣陰兩虛型和陰虛火旺型，大細(xì)胞癌中比例較大為氣陰兩虛型為主，但肺癌病理類型與中醫(yī)證型無明顯相關(guān)性。而趙東杰等[12]認(rèn)為，不同證型間病理分型存在顯著差異，鱗癌患者集中于肺郁痰瘀，腺癌患者集中于脾虛痰濕和肺郁痰。劉聲等[13]也指出，原發(fā)性周圍型肺癌病理分型與中醫(yī)證型和常用處方之間存在著一定的內(nèi)在關(guān)系。黃金昶則[4]認(rèn)為，腺癌偏寒濕，鱗癌、小細(xì)胞癌偏熱。臨床上發(fā)現(xiàn)肺腺癌中痰濕偏寒者占有較大比例，故按診治經(jīng)驗(yàn)并參照黃金昶經(jīng)驗(yàn)將痰濁、痰熱證分為寒濕證、痰熱證。本研究發(fā)現(xiàn)肺癌的腺癌中醫(yī)辨證以寒濕證比例最多，其次為虛證。鱗癌中醫(yī)辨證以氣陰兩虛證最多，其次為痰熱證，病理類型與中醫(yī)辨證分型有一定相關(guān)性。

3.2 肺癌中醫(yī)證型與EGFR基因表達(dá)的關(guān)系分析 肺癌EGFR基因表達(dá)與中醫(yī)辨證分型的關(guān)系相關(guān)研究不多，且臨床報(bào)道結(jié)果不一。筆者在臨床實(shí)踐中初步發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變型患者中醫(yī)證型屬寒證為多，野生型患者中醫(yī)證型屬熱證為多，但缺乏循證學(xué)證據(jù)。黃金昶[4]研究認(rèn)為，腺癌偏寒濕，而鱗癌及小細(xì)胞肺癌以痰熱陰虛為主；吉非替尼、厄洛替尼為熱藥，EGFR藥物治療后患者往往體質(zhì)偏熱陰虛即為佐證，與筆者臨床中認(rèn)識較一致。而王君等[14]研究認(rèn)為，肺腺癌的EGFR突變型患者以氣陰兩虛為主。楚瑞閣等[15]認(rèn)為，肺癌患者中EGFR表達(dá)按肺陰虧虛型、氣虛虧虛型、痰濕蘊(yùn)肺型、腎陽虛衰型、肺脾氣虛型依次增高。張永軍等[16]則認(rèn)為肺癌氣血瘀滯型患者EGFR20外顯子突變率較高，此型可能為EGFR酪氨酸酶抑制劑耐藥人群。本觀察中肺癌患者EGFR陽性表達(dá)依次由痰熱證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛證、寒濕證遞增，提示肺癌中醫(yī)辨證分型與EGFR基因表達(dá)間有相關(guān)性；其中鱗癌患者有5例EGFR陽性，高于相關(guān)數(shù)據(jù)，可能與樣本量不足有關(guān)。肺鱗癌患者EGFR基因突變率低及療效不佳是否與中醫(yī)辨證分型有關(guān)，具體仍需進(jìn)步研究。

本次觀察結(jié)果顯示，肺癌中醫(yī)辨證分型與病理分型、EGFR基因表達(dá)之間有一定的相關(guān)性，可以為中醫(yī)辨證施治提供一定的參考依據(jù)。但就目前國內(nèi)研究而言，肺癌辨證分型與病理類型及EGFR基因表達(dá)之間的內(nèi)在聯(lián)系并沒有被充分揭示。原因可能是多方面的，主要為兩點(diǎn)：一是疾病的辨證分型尚不統(tǒng)一，且缺乏客觀依據(jù)；二是研究樣本較小。故有必要在擴(kuò)大樣本基礎(chǔ)上做進(jìn)一步的亞組研究。