張培培，夏虹，魯科達(dá)，米樂(lè)，馬紅珍

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006

糖尿病腎病的發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)，是終末期腎衰竭的主要病因之一，糖尿病腎病前期若不能較好控制，后期快速進(jìn)展至尿毒癥維持性血透期[1～2]?；颊咄喜⑿?、腦、眼等多靶器官損害，生活質(zhì)量差，病死率高，患者家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)重。西醫(yī)用于控制糖尿病腎病的方法主要是在控制血糖、血壓、血脂的基礎(chǔ)上，加用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類等藥物，效果往往不盡理想。本研究探討加味黃風(fēng)湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療風(fēng)濕內(nèi)擾型糖尿病腎病的臨床療效及對(duì)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平的影響，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年6月—2017年6月于浙江省中醫(yī)院腎內(nèi)科住院和門診收治的糖尿病腎病患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各40例。治療組，男18例，女22例；年齡37～68歲，平均(48.8±7.02)歲；糖尿病腎病病程5月～8年，平均(2.52±2.03)年；合并高血壓19例，合并高脂血癥23例，合并冠心病4例。對(duì)照組，男17例，女23例；年齡38～70歲，平均(49.72±10.33)歲；糖尿病腎病病程2月～9年，平均(2.4±2.13)年；合并高血壓21例，合并高脂血癥22例，合并冠心病5例。2組患者性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且根據(jù)國(guó)際通用的Mogensen糖尿病腎病分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。糖尿病腎病分為5期：I期：腎小球肥大，腎小球?yàn)V過(guò)率升高，無(wú)腎臟病理組織學(xué)改變；Ⅱ期：間歇性微量白蛋白尿期，尿蛋白排泄率正?；蜻\(yùn)動(dòng)后增高，腎臟病理可有腎小球基底膜增厚和系膜擴(kuò)張；Ⅲ期：持續(xù)性微量白蛋白尿期，腎小球?yàn)V過(guò)率正常；Ⅳ期：顯性蛋白尿期，尿常規(guī)檢查尿蛋白水平從(＋)～(++++)，可多達(dá)腎病范圍的蛋白尿，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，病理有典型的彌漫性腎小球硬化改變；Ⅴ期：腎功能衰竭期，尿蛋白排泄可減少，腎功能異常。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)風(fēng)濕內(nèi)擾的辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中有關(guān)慢性腎炎中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行辨證分型[5]，具體如下。主癥：四肢困乏、口中黏膩、泡沫尿，舌苔膩，脈滑。次癥：①浮腫；②納呆，惡心或嘔吐，腹脹；③皮膚濕疹、瘙癢；④惡風(fēng)；⑤精神不振。符合上述主癥及次癥中2條以上(含2條)即可診斷。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合Mogensen分期為IV期的中期糖尿病腎病患者，且蛋白尿定量在2.0 g以內(nèi)；②肝腎功能正常；③中醫(yī)辨證符合風(fēng)濕內(nèi)擾證型；④年齡在18～70歲；⑤受試者依從性好，并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①原發(fā)性腎臟疾病，如IgA腎病，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等；②其他繼發(fā)性腎臟病患者如狼瘡性腎炎、乙肝相關(guān)性腎病等；③有嚴(yán)重的心腦血管或肝臟疾?。虎?8歲以下或70歲以上；⑤妊娠期及哺乳期婦女；⑥感染或發(fā)熱的患者；⑦腫瘤患者；⑧依從性不佳，不能按照規(guī)定服用藥物，影響療效或安全性判斷者。

2 治療方法

所有患者均予西醫(yī)常規(guī)治療：積極控制血糖，降壓及降脂等治療。降糖予鹽酸二甲雙胍片(商品名格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))0.5 g，每天2次，可加用格列齊特緩釋片(商品名達(dá)美康緩釋片，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))30 mg/d，根據(jù)血糖控制情況可加量。若血糖控制不理想可改用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液(商品名優(yōu)泌林70/30，美國(guó)禮來(lái)制藥有限公司生產(chǎn))，起始劑量為6單位，早晚各1次皮下注射，根據(jù)血糖情況調(diào)整。降壓予苯磺酸氨氯地平片(商品名絡(luò)活喜，輝瑞公司生產(chǎn))5 mg/d，根據(jù)血壓控制情況可加量至10 mg/d。降脂予阿托伐他汀鈣片(商品名立普妥，輝瑞公司生產(chǎn))20 mg/d。

2.1 對(duì)照組 使用氯沙坦鉀片(商品名：科素亞，杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))100 mg/d控制蛋白尿，用藥觀察周期為12周。

2.2 治療組 在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上，加服中藥加味黃風(fēng)湯，處方：黃芪30 g，獨(dú)活、僵蠶各10 g，蟬蛻、防風(fēng)各6 g。隨癥加減：少氣懶言，口干咽燥者，加葛根、黨參、生地黃等；大便不暢者，加制大黃、火麻仁、蘆薈等；水腫者，加玉米須、茯苓、車前草等；畏寒者，加仙茅、淫羊藿等。每天1劑，水煎早晚分服。療程為12周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) 觀察臨床療效，治療前及治療12周后分別檢測(cè)下列指標(biāo)：24小時(shí)尿蛋白定量、血清白蛋白(Alb)、血肌酐(SCr)，CRP及IGF-1水平。血清CRP測(cè)定采用免疫比濁法，血清IGF-1測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法。尿蛋白定量、Alb、SCr及CRP用全自動(dòng)生化免疫分析儀檢測(cè)(Ci8200，美國(guó))，IGF-1用全自動(dòng)酶標(biāo)記儀器(Bio-Rad 680，美國(guó))檢測(cè)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(±s)表示，采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，等級(jí)資料、方差不齊的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療12周后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]：顯效：24小時(shí)尿蛋白較治療前下降≥40%；有效：24小時(shí)尿蛋白＜40%；無(wú)效：24小時(shí)尿蛋白下降未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或反而上升者?？傆行蕿轱@效率與有效率二者之和。

4.2 2組治療前后24小時(shí)尿蛋白定量和血生化指標(biāo)比較 見表1。治療前，2組24小時(shí)尿蛋白定量、Alb、SCr比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組24小時(shí)尿蛋白定量、SCr較治療前顯著降低(P＜0.05)，Alb較治療前顯著升高(P＜0.05)；治療組24小時(shí)尿蛋白定量、SCr低于對(duì)照組(P＜0.05)。

表1 2組治療前后24小時(shí)尿蛋白定量和血生化指標(biāo)比較(±s)

表1 2組治療前后24小時(shí)尿蛋白定量和血生化指標(biāo)比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組n 40對(duì)照組40時(shí) 間治療前治療后治療前治療后尿蛋白定量(g/24 h)1.42±0.720.71±0.53①②1.46±0.690.97±0.55①A lb(g/L)38.56±4.9041.20±3.40①38.08±3.5941.00±3.37①SCr(μmol/L)90.89±37.9582.17±29.55①②89.96±39.0485.90±38.18①

4.3 2組臨床療效比較 見表2。治療組與對(duì)照組總有效率分別為82.5%、70.0%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

4.4 2組治療前后血清CRP、IGF-1水平比較 見表3。治療前，2組CRP、IGF-1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組CRP、IGF-1較治療前顯著降低(P＜0.05)，治療組CRP、IGF-1顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。

表3 2組治療前后血清CRP、IGF-1水平比較(±s)

表3 2組治療前后血清CRP、IGF-1水平比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組n 40對(duì)照組40時(shí) 間治療前治療后治療前治療后CRP(mg/L)14.51±2.116.01±1.71①②14.80±2.039.61±1.55①IG F-1(ng/mL)160.02±32.11100.21±28.11①②163.31±30.52130.55±27.66①

5 討論

糖尿病腎病是終末期腎衰竭的重要原因之一。糖尿病腎病患者一旦出現(xiàn)顯性蛋白尿，其病情進(jìn)展速度快，最終進(jìn)入尿毒癥血透期。眾所周知，蛋白尿是慢性腎臟病病情進(jìn)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。減少蛋白尿可延緩腎功能的惡化，對(duì)腎臟有保護(hù)作用。西醫(yī)常用藥物血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)能夠阻斷腎素原血管緊張素系統(tǒng)，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性，保護(hù)足細(xì)胞，減少蛋白尿[7～8]。然而，在臨床上部分糖尿病腎病患者單用ARB類藥物如氯沙坦鉀，蛋白尿下降水平往往不理想，而傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療慢性腎臟病有較好效果[9～10]。黃芪防風(fēng)湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》。加味黃風(fēng)湯系國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)李學(xué)銘根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，在黃芪防風(fēng)湯的基礎(chǔ)上加減而成。本方以益氣祛風(fēng)為中心，標(biāo)本兼治，臨床實(shí)踐中，加味防風(fēng)湯對(duì)各類原發(fā)性及繼發(fā)性腎臟病有很好的療效。本研究觀察到加味黃風(fēng)湯可有效減輕風(fēng)濕內(nèi)擾型糖尿病腎病患者的蛋白尿，改善患者臨床癥狀，從而起到延緩腎臟疾病進(jìn)展的作用。

消渴日久，五臟虛損，衛(wèi)表不固，風(fēng)邪從皮毛入于肺，肺為腎之母，風(fēng)善行而數(shù)變，故風(fēng)邪從少陰經(jīng)脈入于腎，引發(fā)腎風(fēng)；脾腎虧虛，水飲不化，則水濕內(nèi)停，濕性重濁，黏膩難清，風(fēng)與水結(jié)，則成風(fēng)濕，風(fēng)濕內(nèi)擾腎臟，腎失固攝，精微下泄，遂成尿濁。加味黃風(fēng)湯以益氣祛風(fēng)為中心，標(biāo)本兼治，其主要藥物為黃芪、防風(fēng)、獨(dú)活、蟬蛻、僵蠶。方中黃芪味甘，性溫，歸肺脾腎經(jīng)，補(bǔ)氣健脾，益衛(wèi)固表，利尿消腫為君藥；防風(fēng)、獨(dú)活味辛，性溫，祛風(fēng)除濕為臣藥；蟬蛻、僵蠶祛風(fēng)為佐藥。加味黃風(fēng)湯的組方配伍特點(diǎn)主要有2方面：一是攻補(bǔ)兼施，黃芪既可健脾益氣，又可利水消腫，使水濕之邪有出路，防風(fēng)、獨(dú)活、僵蠶、蟬蛻祛風(fēng)除邪，一補(bǔ)正，一祛邪，使祛邪而不傷正，攻補(bǔ)兼施，共奏補(bǔ)氣祛風(fēng)除濕之功；二是標(biāo)本兼顧，風(fēng)濕內(nèi)擾證疾病之本為脾腎虧虛，標(biāo)證為風(fēng)濕內(nèi)侵，黃芪補(bǔ)氣健脾，益衛(wèi)固表，為治本之藥，防風(fēng)、獨(dú)活祛風(fēng)除濕，僵蠶、蟬蛻祛風(fēng)為治標(biāo)之藥，且防風(fēng)可助黃芪固表，標(biāo)本兼顧。

既往多項(xiàng)研究表明，糖尿病患者出現(xiàn)微血管并發(fā)癥，如糖尿病腎病，糖尿病視網(wǎng)膜病變，病因復(fù)雜，微炎癥狀態(tài)與糖尿病腎病的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)。CRP可作為反映微炎癥的代表性指標(biāo)[11]。本研究證實(shí)加味黃風(fēng)湯可降低糖尿病腎病患者的血清CRP水平，改善微炎癥狀態(tài)。此外多種細(xì)胞因子也參與了糖尿病腎病的進(jìn)展，IGF-1不僅能與腎小球系膜細(xì)胞結(jié)合，還能刺激其增生，導(dǎo)致腎臟變大、腎小球血流量增加，促進(jìn)糖尿病腎病的進(jìn)展[12]。本研究發(fā)現(xiàn)加味黃風(fēng)湯可減少糖尿病腎病患者血清IGF-1水平。加味黃風(fēng)湯可能通過(guò)多種機(jī)制改善糖尿病腎病患者體內(nèi)微環(huán)境，延緩腎病進(jìn)展速度。

本研究結(jié)果表明，加味黃風(fēng)湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療風(fēng)濕內(nèi)擾型糖尿病腎病可明顯降低患者蛋白尿，同時(shí)降低血清CRP、IGF-1水平，改善患者臨床癥狀。加味黃風(fēng)湯可能通過(guò)抑制糖尿病腎病患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)，改善患者的胰島素抵抗，降低蛋白尿，是有效的協(xié)助治療糖尿病腎病的方法。