楊強，趙燕俐，楊明

1.河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450002；2.武警河南省總隊醫(yī)院，河南 鄭州 450052

糖尿病腎病(DKD)是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的主要原因。我國透析患者中DKD所致ESRD占第2位[1]，可見加強對DKD的防治尤為迫切。早期DKD的敏感診斷指標(biāo)是微量白蛋白尿(MAU)，DKD一旦進展至臨床蛋白尿期，腎損害將難以逆轉(zhuǎn)，對早期DKD實施有效治療可明顯延緩DKD進入ESRD的時間。有研究表明，足細胞結(jié)構(gòu)和功能異常不僅是DKD發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)，也是DKD病變早期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。因此，尋找有效可行的干預(yù)足細胞損傷的方法對于減輕蛋白尿，延緩DKD發(fā)展至ESRD具有十分重要的現(xiàn)實意義。目前，中藥對糖尿病并發(fā)癥的治療發(fā)揮了顯著優(yōu)勢，臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)中藥在穩(wěn)定血糖的同時，能明顯改善患者的腎功能，減輕蛋白尿，有利于患者的預(yù)后。本研究以2016年7月—2017年9月河南省人民醫(yī)院門診和住院治療的80例早期DKD患者為研究對象，觀察益氣養(yǎng)陰散聚方的治療效果，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年7月—2017年9月河南省人民醫(yī)院門診和住院治療的80例早期DKD患者，根據(jù)隨機對照原則分為4組，每組20例。研究期間因失訪、違背方案等原因C組和D組各脫落1例，最終可進入統(tǒng)計的患者78例。A組20例，男8例，女12例；年齡41～62歲，平均(51.75±5.93)歲；平均病程(5.08±0.85)年。B組20例，男8例，女12例；年齡40～63歲，平均(54.00±6.55)歲；平均病程(5.16±0.77)年。C組19例，男9例，女10例；年齡43～62歲，平均(53.21±6.07)歲；病程(5.49±0.82)年。D組19例，男7例，女12例；年齡41～61歲，平均(53.53±6.44)歲；平均病程(5.17±0.85)年。4組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2016年美國糖尿病學(xué)會關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(FBG)(空腹至少8 h)≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(P2hBG)≥11.10 mmol/L，或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%，或有典型高血糖癥狀或危象且任意時刻血漿葡萄糖≥11.10 mmol/L。②根據(jù)2007年腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡儀(KDOQI)中的診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)判定為DKDⅢ期：24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)持續(xù)升高至20～200 μg/min。③參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中消渴氣陰兩虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咽干口燥、倦怠乏力；次癥：多食易饑、口渴喜飲、氣短懶言、五心煩熱、心悸失眠、溲赤便秘；舌脈：舌紅少津、苔薄或花剝，脈細數(shù)無力或細弦。④入選病例均為血糖、血壓控制良好，2周內(nèi)未使用阿司匹林、調(diào)脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類藥物、胰島素、胰島素增敏劑及抗氧化藥物等。⑤年齡18～70歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對本研究所用藥物過敏；②妊娠或哺乳期婦女；③近1月內(nèi)有酮癥酸中毒、感染及其他應(yīng)激情況；④嚴(yán)重心腦血管疾病、腫瘤、外傷、發(fā)熱、風(fēng)濕性疾病以及其他可能的腎臟疾病患者。

2 治療方法

入選患者均給予糖尿病教育、飲食控制、適當(dāng)運動、常規(guī)藥物及皮下注射胰島素等方法，使患者血糖穩(wěn)定維持在FBG＜8 mmol/L，P2hBG＜12 mmol/L。研究期間可加減其他非ACEI或ARB類降壓藥物(β受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑等)，使患者血壓穩(wěn)定維持在靶目標(biāo)(＜130/80 mmHg)，以排除血糖、血壓對研究結(jié)果的干擾。

2.1 A組 口服替米沙坦片(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)，每天1次，每次80 mg。

2.2 B組 口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)，每天1次，每次10 mg。

2.3 C組 口服替米沙坦片聯(lián)合阿托伐他汀鈣片，用法用量同A組和B組。

2.4 D組 口服益氣養(yǎng)陰散聚方，處方：生黃芪、生鱉甲、熟地黃、生蒲黃、玉米須各15 g，枸杞子12 g，黃連、制大黃各3 g，根據(jù)患者癥狀進行加減，藥味增減不超過5味，每天1劑，水煎取汁400 mL，早晚飯后0.5 h各服200 mL。

4組均治療3月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①治療前后進行相關(guān)指標(biāo)檢測：體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。②抽取靜脈血，使用全自動生化分析儀測定血糖指標(biāo)(FBG、P2hBG)、血脂指標(biāo)[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]及血清胱抑素C(CysC)。③治療前后患者休息狀態(tài)下留24 h尿，加10 mL苯甲酸防腐，準(zhǔn)確記錄尿量，采用放射免疫法測定MAU、尿肌酐(UCr)，計算24 h UAER。尿Nephrin水平檢測采用ELISA法，檢測結(jié)果采用UCr校正。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量數(shù)據(jù)用(±s)表示，進行多組間單因素方差分析，方差齊時用LSD檢驗，方差不齊時用Games-Howell檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 4組治療前后BMI和血壓情況比較 見表1。治療前后4組BMI和SBP、DBP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 4組治療前后BMI和血壓情況比較(±s)

表1 4組治療前后BMI和血壓情況比較(±s)

組別A組n 20 B組20 C組19 D組19時 間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后BM I 26.77±3.0926.54±2.8626.78±2.9526.29±2.6827.11±3.2726.45±3.0426.96±1.1526.22±1.25 SBP(mmHg)128.80±2.33127.55±2.04127.35±3.44127.25±2.10128.26±2.64126.79±2.23128.48±2.37126.95±1.39 D BP(mmHg)73.45±2.6772.55±2.1674.75±3.8272.65±2.4375.26±3.8073.26±2.5474.68±3.2073.47±2.25

4.2 4組治療前后血糖及血脂指標(biāo)比較 見表2。治療前后4組FBG、P2hBG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，A組和B組TC、TG及LDL-C水平均較治療前降低，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；C組和D組的TG水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療后，C組和D組TC、TG、LDL-C水平低于A組(P＜0.05)，C組TG水平低于B組(P＜0.05)。4.3 4組治療前后血清CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平比較 見表3。治療后，A組和B組血清CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平均較治療前降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；C組和D組血清CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；C組和D組血清CysC和尿Nephrin水平低于A組(P＜0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；C組和D組的24 h UAER和尿Nephrin水平低于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 4組治療前后血糖及血脂指標(biāo)比較(±s) mmol/L

表2 4組治療前后血糖及血脂指標(biāo)比較(±s) mmol/L

與同組治療前比較，①P＜0.05；與A組治療后比較，②P＜0.05；與B組治療后比較，③P＜0.05

組別A組n 20 B組20 C組19 D組19時 間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后FBG 6.88±0.396.81±0.376.90±0.296.85±0.276.87±0.316.80±0.316.90±0.206.83±0.23 P2hBG 10.56±0.4910.49±0.4310.54±0.5410.32±0.5610.50±0.4810.45±0.4410.52±0.3610.41±0.35 TC 5.36±0.275.31±0.285.37±0.365.23±0.335.37±0.265.07±0.25②5.36±0.285.08±0.24②TG 1.61±0.151.53±0.131.60±0.121.48±0.101.62±0.111.41±0.06①②③1.62±0.091.42±0.03①②LD L-C 3.13±0.163.09±0.153.14±0.193.06±0.213.14±0.252.93±0.29②3.13±0.202.94±0.22②

表3 4組治療前后血清CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平比較(±s)

表3 4組治療前后血清CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與A組治療后比較，②P＜0.05；與B組治療后比較，③P＜0.05

組別A組n 20 B組20 C組19 D組19時 間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后CysC(mg/L)2.12±0.332.07±0.322.10±0.392.02±0.412.11±0.391.78±0.24①②2.13±0.231.79±0.32①②24 hUA ER(μg/min)117.29±12.05104.42±9.53114.26±10.47107.86±8.69118.53±7.60101.29±5.35①③117.92±10.02100.23±5.64①③尿 N ephrin(μg/mg)34.81±6.7533.42±6.1035.24±4.5632.78±3.9836.04±6.1428.67±4.07①②③33.66±5.7027.06±4.47①②③

4.4 不良反應(yīng) 4組患者均未見不良反應(yīng)。

5 討論

MAU是DKD最早期、最敏感的指標(biāo)，臨床上DKD早期起病比較隱匿，常無明顯的癥狀體征，多數(shù)患者于體檢時發(fā)現(xiàn)尿MAU增加，或伴有血清CysC升高。此期腎損害進展緩慢，或可逆轉(zhuǎn)，而一旦出現(xiàn)顯性蛋白尿，腎損害便漸進發(fā)展，且不可逆轉(zhuǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn)，DKD早期MAU所對應(yīng)的腎小球病理變化主要表現(xiàn)為足細胞數(shù)目減少、足突融合及足細胞相關(guān)蛋白異常等。Nephrin是第一個被確定且研究較多的足細胞相關(guān)蛋白，這種蛋白僅分布于足細胞足突之間的裂孔隔膜部位，是裂孔隔膜的主要組成成分。Nephrin既能維持裂孔隔膜完整性，又在裂孔隔膜信號傳導(dǎo)中起重要作用，影響著足細胞的存活，Nephrin表達異常與蛋白尿有密切關(guān)系[4]。目前，DKD早期治療方法主要是控制血壓、控制血糖及降脂治療。ACEI及ARB類降壓藥能在控制血壓的同時減少蛋白尿[5]，他汀類降脂藥在降脂、抗炎的同時能改善胰島素抵抗，減少細胞外基質(zhì)的沉積[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，在DKD早期運用中醫(yī)“治未病”的理論，用中藥進行干預(yù)，能有效延緩DKD的進展[7]。

中醫(yī)學(xué)無DKD病名，根據(jù)其不同的臨床表現(xiàn)，歸屬于腎消、水腫、關(guān)格等范疇，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實、虛實夾雜。齊錚等[8]對CNKI近10年已發(fā)表的相關(guān)文獻進行研究，發(fā)現(xiàn)DKD本虛以氣陰兩虛為主，標(biāo)實中血瘀普遍存在，濕熱、濕濁、痰濁也較多見。氣虛不能運化水谷精微，進而導(dǎo)致邪熱、濕濁、瘀血乘虛留駐，因虛而聚。本研究以王文健教授“聚證學(xué)說”為理論基礎(chǔ)[9]，結(jié)合DKD“本虛標(biāo)實”和“本虛以氣陰兩虛為主，標(biāo)實以濕熱瘀血為重”的病機特點，在一般聚證益氣散聚方治療基礎(chǔ)上加用滋陰補腎藥，即選用生黃芪、生鱉甲、熟地黃、枸杞子、生蒲黃、黃連、制大黃、玉米須等藥物，化裁出益氣養(yǎng)陰散聚方。方中生黃芪甘溫補氣，推動中焦樞機，促進氣化，助脾散聚布精；生鱉甲甘咸寒，入肝腎經(jīng)，功專滋陰退熱，且長于軟堅散結(jié)化聚；熟地黃甘溫補腎，滋陰養(yǎng)血，填精益髓；枸杞子甘平，滋腎補肝，生津潤肺。以上四味藥益氣養(yǎng)陰，從本補虛。生蒲黃甘微寒，血分藥而兼行氣，上者可清，下者可利，滯者可行；黃連苦寒，清熱、瀉火、燥濕，去濕熱之邪；制大黃助黃連清熱瀉火的同時，活血作用增強，助生蒲黃化瘀散聚；玉米須甘淡、性平，清熱、利水、滲濕，消肥甘。以上四味藥清熱利濕，活血散聚。諸藥合用，有攻有補，既推動氣化功能，又消散留駐病邪，使氣血精微得以正常布散運化，從而達到虛實兼顧、標(biāo)本同治的目的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黃芪能有效降低血糖、尿素氮、血肌酐，改善蛋白尿，其主要成分黃芪多糖、黃酮類化合物、黃芪多苷等，能在不同機制上改善腎功能，延緩DKD的進展[10]。黃連小檗堿能夠調(diào)控miR-122介導(dǎo)的HNF-4α信號通路，通過肝臟糖異生途徑降低血糖[11]。同時，黃連小檗堿能抑制高糖誘導(dǎo)的腎臟細胞增生肥大，減少細胞外基質(zhì)的沉積，從而改善腎小球硬化及萎縮，延緩DKD進展[12]。

本研究結(jié)果顯示，A組和B組治療前后各項指標(biāo)比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而 C組和 D組的 TG、CysC、24 h UAER和尿Nephrin水平均較治療前降低(P＜0.05)。治療后，C組和D組的TC、TG、LDL-C、CysC和尿Nephrin較A組有明顯降低(P＜0.05)，C組和D組24 h UAER和尿Nephrin較B組也均有明顯降低(P＜0.05)；C組和D組相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。說明替米沙坦片聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療早期DKD患者，效果優(yōu)于單獨應(yīng)用替米沙坦片或阿托伐他汀鈣片，而益氣養(yǎng)陰散聚方能調(diào)節(jié)早期DKD患者的血脂，改善腎功能和MAU，效果與替米沙坦片聯(lián)合阿托伐他汀鈣片相當(dāng)，值得臨床推廣。