何昕

濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 安陽 455000

腦小血管病(Cerebral small vessel diseases，CSVD)是指顱內(nèi)微小動(dòng)脈病變所致腦缺血或出血性損害，小動(dòng)脈位于腦血液循環(huán)的末梢，其損失誘發(fā)的病變在早期臨床癥狀表現(xiàn)不明顯，隨著病情延長會(huì)逐漸造成認(rèn)知功能減退[1]。由于腦小血管病所致認(rèn)知障礙發(fā)病較為隱匿，但一旦發(fā)展為血管性癡呆將不可逆轉(zhuǎn)，故及早發(fā)現(xiàn)CSVD患者的認(rèn)知功能障礙并盡早干預(yù)顯得極為重要[2]。目前臨床對腦小血管病所致認(rèn)知障礙尚缺乏特效治療方法和藥物，其治療難度及病程后期的不可逆性對患者的生活質(zhì)量構(gòu)成了嚴(yán)重影響[3]。

中醫(yī)藥在治療腦小血管病及其引起的認(rèn)知功能障礙上療效確切，然而對中醫(yī)藥治療CSVD致認(rèn)知功能障礙的臨床研究尚處于探討階段[2]。周桂娟等[4]采取口服銀杏葉膠囊干預(yù)CSVD認(rèn)知功能障礙患者，運(yùn)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)進(jìn)行評分，且觀察了其安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀杏葉膠囊對CSVD所致認(rèn)知功能障礙療效確切，安全性好。本研究在常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)上給予銀杏葉膠囊，采取簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)[5]和MoCA[6]評價(jià)其對患者認(rèn)知功能障礙的改善作用，對治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，且對其可能作用途徑進(jìn)行初步探討。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月因CSVD致認(rèn)知功能障礙患者96例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各48例。治療組：男27例，女21例；年齡59～70歲，平均(65.79±7.91)歲；病程5～9月，平均(7.26±1.05)月；伴高血壓15例，糖尿病10例；文化程度：小學(xué)5例，中學(xué)23例，高中及以上20例。對照組：男29例，女19例；年齡56～70歲，平均(65.27±7.67)歲；病程4～11月，平均(7.68±1.17)月；伴高血壓17例，糖尿病9例；文化程度：小學(xué)7例，中學(xué)22例，高中及以上19例。2組基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《腦小血管病的診治專家共識》[7]擬定。①磁共振成像(MRI)證實(shí)存在CSVD，腔隙性腦梗死數(shù)量≥1個(gè)，直徑2～15 mm。②MRI血管成像顯示：不包括皮質(zhì)下和分水嶺梗死，無＞15 mm病灶，無顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞。③頸部血管超聲未顯示頸動(dòng)脈狹窄。④存在腦血管病危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、冠心病等。⑤視、聽能力能配合檢查。1.3 認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照MMSE和MoCA評分判定，MMSE評分內(nèi)容有定向力、注意力和計(jì)算力、記憶力、回憶能力和語言能力，分值0～30分，＜25分為認(rèn)知障礙；MoCA評分內(nèi)容有視空間與執(zhí)行能力、注意力、語言表達(dá)、命名、延遲回憶、抽象思維、定向力，分值0～30分，＜26分為認(rèn)知障礙。

1.4 瘀血阻絡(luò)證辨證標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[8]擬定。記憶差或易遺忘，神情煩躁，面部微紅或潮紅，頭暈或有目眩，耳鳴，目干澀，口苦咽干，筋惕肉跳，舌質(zhì)紅、苔黃，脈弦滑或細(xì)數(shù)。

1.5 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合CSVD認(rèn)知功能障礙診斷。②符合瘀血阻絡(luò)證診斷。③年齡50～70歲。④小學(xué)及以上文化程度。⑤意識清楚，能配合治療。⑥患者或患者家屬簽署知情協(xié)議。

1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴心、肝、腎等嚴(yán)重功能不全。②頭部外傷或其他所致認(rèn)知障礙疾病者。③合并老年癡呆者。④既往濫用精神類藥物者。⑤體質(zhì)過敏者。

2 治療方法

2.1 基礎(chǔ)治療 依據(jù)《腦小血管病的診治專家共識》[7]予常規(guī)對癥治療，伴高血壓、糖尿病者予調(diào)壓、降糖藥物。2組均進(jìn)行基礎(chǔ)治療。

2.2 對照組 口服尼膜同片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字2000H0031)，每次30 mg，每天3次。

2.3 治療組 在對照組基礎(chǔ)上口服銀杏葉膠囊(杭州康恩貝制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20063069)，每天3次，每次2粒。

2組連續(xù)治療3個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①M(fèi)MSE和MoCA評分：MMSE評分內(nèi)容有定向力、注意力和計(jì)算力、記憶力、回憶能力和語言能力，分值0～30分，＜25分為認(rèn)知障礙；MoCA評分內(nèi)容有執(zhí)行與視空間功能、注意力、語言表達(dá)、命名、延遲回憶、抽象思維、定向力，分值0～30分，＜26分為認(rèn)知障礙。②瘀血阻絡(luò)證癥狀評分：依據(jù)《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[8]中血管性癡呆中醫(yī)辨證量表擬定。評定記憶(近事遺忘2分、遠(yuǎn)事遺忘3分)、疼痛(痛處不移4分、痛如針刺6分)、爪甲(色暗3分、青紫5分)、面色(臉下青黑2分、口唇紫暗4分、口唇紫暗且面色晦暗6分)、舌質(zhì)(舌下脈絡(luò)瘀張青紫3分、舌紫暗4分、有瘀點(diǎn)5分、有瘀斑6分、青紫7分)，分別在治療前后評分，分值越高說明癥狀越重。③檢測血清中同型半胱氨酸(Hcy)水平。樣本收集：空腹下抽取患者外周血約3 mL左右，室溫常規(guī)離心15 min，存儲(chǔ)在-20℃冰箱，采取酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)在治療前及治療后6周、12周測定。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布采取t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[8]擬定。臨床基本控制：療效指數(shù)≥85%。顯著進(jìn)步：療效指數(shù)≥50%但＜85%。進(jìn)步：療效指數(shù)≥20%但＜50%。無變化：療效指數(shù)＜20%。認(rèn)知功能(MMSE評分)改善療效：療效指數(shù)=(治療后積分-治療前積分)/治療前積分×100%。總有效率=(臨床基本控制+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2組臨床療效比較 見表1。治療組的總有效率為93.75%，顯著高于對照組75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

4.3 2組MMSE、MoCA及瘀血阻絡(luò)證癥狀評分比較 見表2。治療后，2組MMSE和MoCA評分顯著升高，瘀血阻絡(luò)證癥狀評分顯著減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。治療后，治療組MMSE和MoCA評分顯著高于對照組，瘀血阻絡(luò)證癥狀評分顯著低于對照組(P＜0.01)。

表22組MMSE、MoCA及瘀血阻絡(luò)證癥狀評分比較(±s)分

表22組MMSE、MoCA及瘀血阻絡(luò)證癥狀評分比較(±s)分

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對照組治療后比較，②P＜0.01

組 別對照組(n=48)治療組(n=48)時(shí) 間治療前治療后治療前治療后M M SE 19.28±2.5324.69±3.31①19.15±2.4327.80±3.49①②M oCA 19.91±2.4025.77±3.25①20.01±2.6728.95±3.35①②瘀血阻絡(luò)證癥狀評分16.09±1.927.23±0.98①16.19±1.965.41±0.62①②

4.4 2組血清中Hcy水平比較 見表3。治療后，2組血清中Hcy水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。治療后6周和12周，治療組血清中Hcy水平顯著低于同期對照組(P＜0.01)。

表3 2組血清中Hcy水平比較(±s) μmol/L

表3 2組血清中Hcy水平比較(±s) μmol/L

與本組治療前比較，①P＜0.01；治療后，與同期對照組比較，②P＜0.01

組 別對照組治療組n 治療后4848治療前25.75±3.2125.93±2.146周22.53±2.89①19.36±2.26①②12周18.67±2.21①15.58±1.96①②

5 討論

根據(jù)CSVD的癥狀特點(diǎn)可將其歸為中醫(yī)學(xué)的癡呆病范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病位在腦，與心等臟腑關(guān)系密切。腦由精髓匯聚而成，其性純正無邪，在氣血滋養(yǎng)、精髓充實(shí)下腦可起到元神之府的功能。《醫(yī)林改錯(cuò)·腦髓說》記載：“靈機(jī)記性在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓。盛腦髓者，名曰髓海?！比酥晾夏昱K腑虛衰，陰陽氣血虧損，氣血虛弱則運(yùn)行不利，因虛可致瘀，血液瘀滯，以致瘀阻心腦。《血證論·瘀血》曰：“又凡心有瘀血，亦令健忘，……血在上則濁蔽而不明矣。”瘀血停滯，阻于脈絡(luò)，神明失養(yǎng)，導(dǎo)致癡呆。腦小血管多類似于中醫(yī)的絡(luò)脈，絡(luò)病具有“易滯易瘀”“易積成形”的病機(jī)特點(diǎn)，與CSVD所致的認(rèn)知功能障礙的起病隱匿、病程綿延等臨床特征相似較多?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CSVD導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要機(jī)制有[4]：第一，單一小動(dòng)脈阻塞引起散在的腔隙性梗死，皮層下白質(zhì)受損；第二，小動(dòng)脈狹窄和低灌注同時(shí)累及多支血管，引起兩個(gè)或多個(gè)動(dòng)脈的邊緣帶缺血，側(cè)腦室旁和深部白質(zhì)受損。因此，從CSVD的發(fā)生發(fā)展到惡化，瘀血阻滯脈絡(luò)貫穿其始終[9]。

銀杏葉膠囊的主要成分是銀杏葉提取物，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)、化濁降脂之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，銀杏葉提取物可選擇性抵抗血小板活化因子，改善血液流變學(xué)及降低血液黏稠度，抑制血栓形成[10]；同時(shí)銀杏葉提取物在抗氧化、清除自由基、抗炎以及調(diào)節(jié)血脂方面起到重要作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉膠囊能改善老年輕度認(rèn)知功能障礙，減少癡呆發(fā)生率，且具有較好的安全性[12]。文獻(xiàn)報(bào)道銀杏葉提取物注射液輔助西醫(yī)常規(guī)措施可改善血管性癡呆患者的認(rèn)知能力，而促進(jìn)腦血流動(dòng)力、改善血管內(nèi)皮功能以及抗氧化和自由基損傷可能是其作用機(jī)制之一[13]。

本研究數(shù)據(jù)顯示：治療后，治療組MMSE和MoCA評分顯著高于對照組，瘀血阻絡(luò)證癥狀(記憶差或易遺忘，神情煩躁，面部微紅或潮紅，頭暈或有目眩，耳鳴，目干澀，口苦咽干，筋惕肉跳)評分顯著低于對照組(P＜0.01)；療效分析發(fā)現(xiàn)，治療組的總有效率為93.75%，顯著高于對照組75%(P＜0.05)。因此銀杏葉膠囊輔助常規(guī)西醫(yī)治療CSVD認(rèn)知功能障礙瘀血阻絡(luò)證療效明顯，且優(yōu)于單純西醫(yī)干預(yù)。

Hcy是蛋白質(zhì)的中間產(chǎn)物，高含量的Hcy聚集在體內(nèi)可使血管內(nèi)膜粗糙、增厚、斑塊形成，導(dǎo)致管腔狹窄及堵塞管腔[14]。Hcy作為含硫基氨基酸，在神經(jīng)亞臨床狀態(tài)下其含量明顯增加，機(jī)體Hcy水平顯著增加可通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞毒作用等損害微血管內(nèi)皮細(xì)胞及促進(jìn)血栓形成，加重神經(jīng)病變[15]。因此，Hcy可能通過引發(fā)血管性損害和神經(jīng)毒性作用兩大途徑，促進(jìn)CSVD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展[16]。本研究顯示：治療后6周和12周，治療組血清中Hcy水平顯著低于對照組同期水平(P＜0.01)，說明了在治療CSVD認(rèn)知功能障礙過程中銀杏葉膠囊可能通過降低Hcy水平，阻止其血管性損害和神經(jīng)毒性途徑，改善認(rèn)知功能障礙。