張 欣，李青梅，馬青山，周 娜

(1．吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130021；2．吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒腎病科，吉林 長春 130021；3．吉林大學(xué)口腔醫(yī)院藥劑科，吉林 長春 130021)

由于兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，加之許多外來因素的影響致使兒童腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)高發(fā)。目前糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)是治療NS的一線藥物，長期或反復(fù)使用GC會導(dǎo)致肥胖、生長抑制和高血壓等不良反應(yīng)。對于激素治療無效、激素依賴型或反復(fù)發(fā)作型的難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)患兒，越來越多的臨床試驗[1]證實免疫抑制劑在其治療中有良好的應(yīng)用前景。他克莫司又名FK506，是一種新型的免疫抑制劑和鈣調(diào)神經(jīng)蛋白調(diào)節(jié)抑制劑，在肝、腎移植及某些自身免疫性疾病的治療方面發(fā)揮了極大作用，已經(jīng)逐步成為該病的一線用藥[2]。近年來他克莫司逐步被應(yīng)用到成人NS及兒童RNS的治療上[3-4]。他克莫司的治療窗窄，血藥濃度受患者的年齡、性別和遺傳基因等影響，個體差異大，需要進行血藥濃度的監(jiān)測，對其治療作用和不良反應(yīng)方面仍缺少大規(guī)模系統(tǒng)數(shù)據(jù)。他克莫司主要在肝臟中代謝，主要代謝酶為CYP3A4和CYP3A5[5]。地爾硫卓作為CYP3A代謝酶抑制劑，理論上與他克莫司聯(lián)合使用可以減慢他克莫司的代謝速度增加其血藥濃度。已有研究[6]報道：地爾硫卓能夠提高成人腎移植患者體內(nèi)他克莫司血藥濃度，但尚未見其用于提高RNS患兒體內(nèi)他克莫司血藥濃度的相關(guān)報道。本研究觀察他克莫司聯(lián)合低劑量激素對RNS患兒的臨床療效和不良反應(yīng)，為他克莫司聯(lián)合低劑量激素臨床應(yīng)用的有效性和安全性評價提供依據(jù)，同時對部分他克莫司血藥濃度偏低患兒應(yīng)用地爾硫卓，觀察其對他克莫司血藥濃度的影響，為臨床合理應(yīng)用他克莫司提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月—2016年12月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒腎病科住院治療的RNS患兒16例，其中單純型NS 12例，腎炎型NS 4例；男性10例，女性6例，年齡3～16歲，平均年齡(9.38±3.1)歲，病程8.5～60.0個月，平均病程20.73個月。既往治療情況及治療效果：6例患兒單獨口服激素?zé)o效或頻復(fù)發(fā)，10例患兒激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊無效或頻復(fù)發(fā)。他克莫司治療前有10例患兒行腎穿刺病理檢查，其中微小病變型腎小球病4例、局灶增生型IgA腎病(Ms PGN)2例、不典型膜性腎病(AMN)2例、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)1例和膜性腎病(MN)1例。

1.2 診斷標準 全部NS患兒均符合2000年中華醫(yī)學(xué)會兒科分會腎臟病學(xué)組制定的《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》原發(fā)性NS的診斷標準[7]。

1.3 納入和排除標準 納入標準:單獨口服激素或激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊無效或頻復(fù)發(fā)的NS患兒。排除標準:①肉眼血尿患兒；②乙肝病毒相關(guān)性NS患兒；③并發(fā)嚴重感染、結(jié)核和腫瘤患兒；④近1個月內(nèi)曾應(yīng)用過其他免疫抑制劑或細胞毒藥物；⑤對他克莫司或其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者。

1.4 治療方法 他克莫司膠囊為杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為0.5 mg/粒和1.0 mg/粒；醋酸潑尼松片為華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為5 mg/片；鹽酸地爾硫卓片為天津田邊制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為30 mg/片。給藥方案：他克莫司膠囊根據(jù)患兒體質(zhì)量、年齡和病情的差異，初始給藥劑量為0.10～0.15 mg·kg-1·d-1，空腹服用，飯前1 h或飯后2 h，每12 h 1次，每2周監(jiān)測血藥濃度，使他克莫司血藥濃度維持在5～10 μg·L-1，若濃度>10 μg·L-1時，可在原劑量基礎(chǔ)上減少0.025～0.050 mg·kg-1·d-1，1周后復(fù)查血藥濃度，調(diào)整用藥劑量至目標濃度；有效濃度若偏低，適當(dāng)加大他克莫司給藥劑量或服用地爾硫卓提高他克莫司血藥濃度。若治療3個月時臨床有效，可繼續(xù)服用6個月，患兒臨床表現(xiàn)穩(wěn)定后按每3個月減1/4初始劑量緩慢逐漸減量至減停，總療程為6～24個月。若口服3個月無效，則停用，改用其他免疫抑制劑。地爾硫卓片初始給藥劑量為30 mg，每日2次，監(jiān)測血壓和他克莫司血藥濃度，若血壓正常而他克莫司血藥濃度未達標則口服30 mg，每日3次。地爾硫卓片最大給藥劑量為45 mg，每日3次。醋酸潑尼松片1.0～2.0 mg·kg-1·d-1[8]，1～2周待他克莫司血藥濃度在有效治療濃度范圍后潑尼松減量，2～4周減5 mg，6個月后隔日5 mg維持，12個月后停用。治療前所有患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.5 觀察指標 記錄患兒服用他克莫司膠囊及醋酸潑尼松片前及服用后第2、4、8、12和24周24 h尿蛋白定量(UP)、血漿白蛋白(Alb)、肌酐、尿素氮、總膽固醇和甘油三酯等血液生化指標的變化，同時密切觀察可能發(fā)生的不良反應(yīng)[1]。

1.6 療效評價 治療效果分為3類：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和無效。CR：尿蛋白恢復(fù)正常，24 h UP≤0.3 g，血漿Alb≥35 g·L-1，血清肌酐恢復(fù)正常，腎功能正常；RP：24 h UP 0.5～3.0 g，未達正常水平，并且下降量超過基礎(chǔ)值的50%，血漿Alb≥30 g·L-1，血清肌酐恢復(fù)正常水平，腎功能無變化；無效：上述各指標并無改善或者越發(fā)嚴重，或者反復(fù)發(fā)作，腎功能進一步惡化。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 16例RNS患兒經(jīng)過他克莫司聯(lián)合低劑量激素治療,總療程6～24個月，顯效時間16～56 d，CR 9例，PR 6例，無效1例,總緩解率93.8%。其中12例單純型NS患兒CR 8例，PR 4例；4例腎炎型NS患兒CR 1例，PR 2例，無效1例。他克莫司治療的血藥濃度為5.50～7.53 μg·L-1。

2.2 各組患兒不同時間點血液生化指標 16例RNS患兒全療程24 h UP在治療2周時與治療前比較即出現(xiàn)下降(Z=-3.517，P<0.01)，在24周時較治療前明顯下降(Z=-3.516，P<0.01)。與治療前比較，患兒4周時血漿Alb 水平升高(Z=-1.965，P<0.05)，24周時明顯升高(Z=-3.516，P<0.01)；在治療2周后患兒總膽固醇和甘油三酯較治療前明顯下降(Z=-2.223，P<0.05；Z=-3.464，P<0.01)，后趨于穩(wěn)定；8例患兒在治療過程中出現(xiàn)他克莫司血藥濃度偏低，給予地爾硫卓后血藥濃度均提升至正常水平?；純涸谥委熯^程中肌酐、尿素氮、白細胞、血壓、血小板、血紅蛋白、血紅細胞、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、ALP和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶平穩(wěn)波動。見表1。

表1 RNS患兒治療前后各項生化指標水平

*P<0.05,**P<0.01 compared with before treatment.

2.3 不同病理類型NS患兒的療效 他克莫司治療前10例患兒行腎穿刺病理檢查，結(jié)果顯示：MCD 4例，其中CR 3例，PR 1例；MsPGN 2例，均CR；AMN 2例，均PR；FSGS 1例為PR；MN 1例，無效。見表2。

表2 不同病理分型RNS患兒的臨床療效

Tab.2 Clinical efficacies of RNS children with different pathological classifications

Pathological classificationComplete remissionPartial remission InvalidTotalMsPGN2002MCD3104MN0011AMN0202FSGS0101Total54110

2.4 聯(lián)合應(yīng)用地爾硫卓后他克莫司的血藥濃度 16例患兒中8例患兒在使用他克莫司過程中血藥濃度低于5 μg·L-1，其中5例患兒于給藥第8周血藥濃度偏低，3例患兒分別在第2和4周及他克莫司與激素減量期偏低，給予地爾硫卓后血藥濃度均提升至正常水平。

2.5 不良反應(yīng) 各組患兒在治療期間出現(xiàn)高血壓2例、手足震顫1例、電解質(zhì)紊亂1例和營養(yǎng)性貧血1例。

3 討 論

他克莫司是從日本筑波鏈霉菌的代謝產(chǎn)物中分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與環(huán)孢素(cyclosporineA，CsA)同屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其療效較環(huán)孢素強，不良反應(yīng)較環(huán)孢素小[9]，具有選擇性強、不良反應(yīng)小和腎臟毒性小的特點。他克莫司作為新型的免疫抑制劑和鈣蛋白調(diào)節(jié)抑制劑，主要應(yīng)用于預(yù)防器官移植后的排斥反應(yīng)及某些自身免疫病，其現(xiàn)有的使用說明書也只限于這2類疾病。近年來在臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)他克莫司對于治療某些應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)的NS具有較好的臨床效果，這可能與其提高NS患兒調(diào)節(jié)性T細胞比例有關(guān)[10]。

一項隨機對照試驗[11]結(jié)果顯示：將激素聯(lián)合他克莫司治療RNS患兒與經(jīng)典的激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療RNS患兒的療效進行對比，他克莫司組RNS患兒6個月的緩解率明顯高于環(huán)磷酰胺組，患兒尿蛋白水平的降低和血漿Alb水平的升高明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺組，但12個月后2組患者緩解率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這一研究提示：他克莫司的短期療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺，Cui等[12]的研究進一步證實了這一點。本研究16例患兒中有10例曾接受過環(huán)磷酰胺沖擊治療，臨床療效表現(xiàn)為復(fù)發(fā)或無效，應(yīng)用他克莫司治療后均得到不同程度的緩解。張艷敏等[13]和周優(yōu)麗等[14]分別報道了將他克莫司用于治療激素耐藥RNS均取得很好的臨床治療效果，且不良反應(yīng)少。Bhimma等[15]和Haddad等[16]也將他克莫司應(yīng)用于治療兒童FSGS和MsPGN等，治療效果肯定，安全性高。Qin等[17]應(yīng)用低劑量他克莫司治療408例MN，并進行了2年隨訪研究，結(jié)果顯示：患者總緩解率為66%，但95例CR者中有18例復(fù)發(fā)。

本研究的16例RNS患兒中，9例CR，6例PR，1例無效，CR時間為16～56 d。他克莫司對MCD療效最好，與Westhoff等[18]的研究結(jié)果一致。他克莫司能明顯降低蛋白尿，提高血漿Alb水平，降低高血脂，改善腎功能。但他克莫司價格相對昂貴，本研究結(jié)果顯示：地爾硫卓可有效提高他克莫司血藥濃度，減少患者用量、減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)，與之前報道一致[19-20]。

他克莫司常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、免疫抑制、感染、血壓升高、貧血、腎臟毒性和代謝異常等。長期使用糖皮質(zhì)激素可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓，水、糖和蛋白質(zhì)等代謝紊亂，骨質(zhì)疏松，感染，醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥或類庫欣綜合征及神經(jīng)精神癥狀等[21-22]。他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在治療RNS方面可以大幅度降低激素劑量,減少糖皮質(zhì)激素相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生[23]。本研究中共有2例患兒出現(xiàn)高血壓，1例患兒出現(xiàn)手足震顫，通過調(diào)整他克莫司和糖皮質(zhì)激素的用量，以上癥狀得到有效緩解；有1例患兒出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，調(diào)節(jié)飲食后恢復(fù)正常；1例患兒出現(xiàn)營養(yǎng)性貧血，但患兒為自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)腎病，不排除自身免疫性疾病所致。所有患兒在嚴密監(jiān)測血藥濃度的情況下未觀察到嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合低劑量激素治療RNS具有緩解率高和不良反應(yīng)少的特點，但由于本研究病例數(shù)少，仍需在大規(guī)模隨機臨床試驗中進一步驗證。