寧彩虹，黃耿文，申鼎成，林嘉晏，曹昕彤，紀連棟

（中南大學湘雅醫(yī)院 胰膽外科，湖南 長沙 410008）

感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN）是急性重癥胰腺炎的主要死因之一，病死率達15%～45%[1-3]。由于廣譜抗生素的廣泛使用、腸外營養(yǎng)的長期應用、長期留置靜脈導管以及侵入性操作應用的增加等原因，真菌性IPN的發(fā)病率有上升趨勢[4-7]。然而，由于單純抗真菌藥物對真菌性IPN的治療效果十分有限[8-9]，外科手段在真菌性IPN的治療中常發(fā)揮關鍵性作用。本文回顧性分析中南大學湘雅醫(yī)院胰膽外科8年間連續(xù)收治的145例IPN患者，對真菌性IPN病例資料進行重點分析，旨在分析真菌性IPN的發(fā)病情況以及外科治療與臨床轉歸。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2010年1月—2018年7月間中南大學湘雅醫(yī)院胰膽外科收治的145例IPN患者臨床資料，患者均符合急性壞死性胰腺炎診斷標準[10-12]，并且胰周引流液的細菌或真菌培養(yǎng)為陽性。其中男102例，女43例；平均年齡46.9歲；膽源性65例，高脂血癥性57例，其他原因23例；真菌性IPN 46例（31.7%），非真菌性IPN 99例（68.3%），其中41例同時合并細菌和真菌感染。46例真菌性IPN中，按照2012年修訂的亞特蘭大分類標準[10]分為中度重癥21例，重癥25例；病因主要包括膽源性（43.5%，20/46）、高脂血癥性（43.5%，20/46）和其他原因（13.0%，6/46）。真菌性IPN與非真菌性IPN患者一般資料見表1。

表1 真菌性IPN與非真菌性IPN患者一般資料Table 1 The general data of patients with fungal and non-fungal IPN

1.2 治療方法

所有患者均按照急性胰腺炎診治指南進行規(guī)范化治療[11-13]，包括早期積極液體復蘇、器官功能支持、以腸內營養(yǎng)為主的營養(yǎng)治療等，根據(jù)引流液培養(yǎng)結果及藥敏試驗合理選擇敏感的抗生素或抗真菌藥物。對于抗生素或抗真菌藥物治療無效的IPN，積極采取外科治療方法，包括經皮穿刺置管引流（PCD）[14-16]、微創(chuàng)入路腹膜后胰腺壞死組織清除術（MARPN）[17-18]以及開放胰腺壞死組織清除術[18-19]等。根據(jù)患者具體情況，分別采取升階梯策略或降階梯策略[19-20]。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分數(shù)）[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 真菌性IPN的病原學及發(fā)病趨勢

真菌性IPN發(fā)病率有逐年上升趨勢，2017—2018年真菌性IPN占比達40.7%（圖1）。根據(jù)引流液微生物培養(yǎng)結果，46例患者均為念珠菌感染，主要為白色念珠菌，占50.3%（25例次），其次為光滑念珠菌（14例次）和熱帶念珠菌（7例次）。

圖1 真菌性IPN病例占比的年代分布Figure 1 Time distributions of cases with fungal IPN

2.2 真菌性IPN與非真菌性IPN患者的治療與臨床結局比較

46例真菌性IPN患者中，41例采取升階梯治療策略，5例采取降階梯治療策略。外科干預總次數(shù)159次，平均3.5次/例，PCD 1.7次/例，MARPN 1.3次/例，開放手術0.4次/例，相較于非真菌性IPN，真菌性IPN的外科干預次數(shù)以及MARPN手術次數(shù)明顯增多（均P＜0.05）。而兩組間病死率、并發(fā)癥率（包括腸瘺、胰瘺、出血等）、升階梯治療、ICU住院時間、外科干預后住院時間等均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）（表2）。

2.3 真菌血癥患者與非真菌血癥患者臨床資料比較

46例真菌性IPN患者中，合并真菌血癥4例，病死率高達75.0%（3/4），3例患者均死于感染性休克。非真菌血癥42例，病死率14.3%（5/42），死因包括多器官功能不全（MODS）2例，感染性休克2例，失血性休克1例，兩組病死率的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而兩組間性別、年齡、死因、外科干預次數(shù)、ICU住院時間以及外科干預后住院時間等均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）（表3）。

表2 真菌性IPN與非真菌性IPN患者的治療及臨床結局比較Table 2 Comparison of the treatment methods and clinical outcomes between patients with fungal and non-fungal IPN

表3 真菌血癥與非真菌血癥病例資料比較Table 3 Comparison of the clinical data between patients with and without bloodstream fungal infection

3 討 論

近年來，由于重癥醫(yī)學技術和理念的進步，越來越多的急性重癥胰腺炎患者得以從早期的MODS中得以幸存。胰腺壞死積液繼發(fā)的感染正成為急性胰腺炎患者的主要死因。尤其對于同時合并持續(xù)性器官功能衰竭與IPN的危重型胰腺炎（CAP），病死率更是高達40%～100%[3,21]。以往的臨床資料顯示，IPN的主要病原菌包括各種革蘭氏陰性和陽性的細菌，尤其是腸源性細菌的比例較高。但是，隨著廣譜抗生素和全胃腸外營養(yǎng)的廣泛應用、留置靜脈導管針以及侵入性操作的增加等因素，真菌性IPN的發(fā)生率呈逐漸上升的趨勢。本組資料亦證實了這一點，近兩年真菌性IPN的占比高達40.7%。其機制可能與腸道菌群紊亂、腸黏膜屏障受損、腸道通透性增加、腸道細菌移位以及機體的淋巴細胞功能障礙等相關[4-8]。除此之外，真菌性IPN的其它危險因素還包括男性、年齡＞40歲、高APACHEⅡ評分、早期腎功能衰竭、早期機械通氣、ERCP操作、糖尿病、入院時低血壓、住院時間＞4周等[6,8]。因此，臨床上，對于有上述危險因素的患者，尤其是當常規(guī)抗菌藥物治療無效時，應考慮可能存在真菌感染。預防性應用抗真菌藥物是否能有效預防胰腺壞死積液繼發(fā)的真菌感染以及降低胰腺炎的病死率，至今仍然有較大爭議。He等[22-23]認為預防性應用抗真菌藥物（大蒜素或小劑量氟康唑）可降低急性重癥胰腺炎患者真菌感染的發(fā)生率。但Chakrabarti等[24]則認為預防性使用氟康唑反而增加急性重癥胰腺炎患者念珠菌的感染率，且可能增加患者病死率。

一旦診斷真菌性IPN，應積極根據(jù)藥敏結果選用抗真菌藥物。但是，目前的共識是，單純應用抗真菌藥物的治療效果十分有限[8-9]。感染源控制（source control）仍是治療真菌性IPN的關鍵措施[6]。既往，傳統(tǒng)的開腹胰腺壞死組織清除術是治療IPN的金標準。近年來，由于影像學、內鏡學和外科等多學科的合作，微創(chuàng)技術不斷涌現(xiàn)，并且逐漸替代傳統(tǒng)開放手術，成為治療IPN的金標準，大大降低了IPN患者的病死率與并發(fā)癥發(fā)生率[17]。本中心145例IPN病例中，細菌性IPN 99例，同時合并細菌和真菌感染的IPN 41例，單純真菌性IPN 5例。本中心的經驗表明：以PCD、MARPN、以及內鏡下引流或清創(chuàng)手術為代表的各類微創(chuàng)手術已成為治療IPN的主流。對于有反復持續(xù)性高熱等膿毒癥表現(xiàn)、CT提示局限性壞死灶（單腔或多腔）包裹良好且液化充分的患者，首選B超/CT引導下PCD治療，通過引流管對沖、調整引流管位置與口徑達到充分引流；對于靠近胃十二指腸壁的壞死灶，除了PCD外，可通過超聲內鏡引導下壞死組織引流術（ETD）放置引流管或支架引流；固態(tài)壞死組織較多、有分隔、PCD后膿毒癥仍不能控制時，進一步升階梯行MARPN手術，通過反復多次手術以達到壞死組織徹底清除；而對于微創(chuàng)技術無法控制感染或合并腸瘺、大出血等嚴重并發(fā)癥的患者，傳統(tǒng)開放手術仍具有十分重要的價值[13-18]。

至于真菌性IPN的臨床結局，一直頗有爭議，文獻報道的病死率為0～84%[4-5,7-9,25-29]。Reuken等[5,25-28]認為真菌感染增加急性胰腺炎患者的并發(fā)癥率和病死率，并可能延長患者的ICU住院時間及總住院時間，合并真菌血癥患者的病死率更高。但Vege等[29]認為真菌感染并不增加急性胰腺炎患者的病死率。本組研究中，真菌性IPN的病死率為17.3%，外科干預后住院時間為（50.0±28.0）d，與非真菌性I P N患者之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。但真菌性IPN患者往往需要更多的外科干預，且當同時合并真菌血癥時，患者的死亡風險明顯增高（P＜0.05）。因此，合理選用抗真菌藥物及徹底的感染源控制是治療真菌性IPN的關鍵措施。