脫厚珍 薛云 杜藝彤 高丹 高婷 李悅 畢鴻雁 許春玲 李繼梅

抗NMDA受體(N-methyl-D-aspartic reseptor,NMDAR)腦炎是近年來發(fā)現(xiàn)的一種自身免疫性邊緣葉腦炎,其主要機(jī)制為機(jī)體產(chǎn)生針對腦細(xì)胞表面N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的抗體,從而導(dǎo)致邊緣葉腦炎。該病發(fā)病急驟,病情兇險(xiǎn),文獻(xiàn)報(bào)道約半數(shù)患者為合并有畸胎瘤的年輕女性［1］。在過去的7年中,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科先后確診抗NMDA受體腦炎患者5例,為更好地認(rèn)識該疾病,本研究對這5例確診的抗NMDA受體腦炎作一個(gè)復(fù)習(xí)和總結(jié)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究的方法,收集2010年5月～6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的確診為抗NMDA受體腦炎患者,所有患者診斷均符合抗NMDA受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者簽署知情同意書。

1.2 一般資料 5例抗NMDA受體腦炎患者,男性2例,女性3例；女性年齡17～24歲,男性年齡偏大,分別為38和64歲。1例女性患者合并畸胎瘤,1例女性患者發(fā)病前診斷Vogt-小柳-原田綜合征；其余3例患者既往健康。

1.3 方法 回顧性分析患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后。

1.3.1 抗NMDAR抗體檢測:采用抗NMDAR抗體檢測試劑盒 (Euroimmun AG,Liibeek,德國),利用間接免疫熒光法原理進(jìn)行檢測。以患者腦脊液和/或血清標(biāo)本作為一抗,異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記山羊抗人IgG/IgA作為二抗,分別檢測血清和腦脊液中的抗NMDAR IgG/IgA抗體。具體方法參照說明書進(jìn)行操作。在熒光顯微鏡488 am激發(fā)波長下觀察。每高倍視野內(nèi)＞20%的轉(zhuǎn)染細(xì)胞胞質(zhì)、胞膜及突起發(fā)出綠色熒光則判讀為陽性,最終抗體滴度由2個(gè)專業(yè)人士分別評估后匯總得出［2］。

1.3.2 其他自身免疫性抗體及病原體抗體檢測:采用間接免疫熒光法檢測患者血清及腦脊液中抗水通道蛋白4抗體、抗核抗體、甲狀腺球蛋白抗體(TG)、甲狀腺微粒體抗體(TM)、MOG抗體等；利用免疫印跡方法檢測血清及腦脊液中抗Hu、Yo、Ri、Ma2等抗體；利用間接免疫熒光法檢測血清及腦脊液中7種病毒抗體,包括腺病毒、HSV-1、HSV-2、巨細(xì)胞病毒,EB病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒等［2］。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 所有5例患者都為急性或亞急性起病,均有發(fā)熱,體溫為37.6～40.0℃。5例患者起病時(shí)均表現(xiàn)為不同程度的精神癥狀,伴有口面部或肢體的不自主運(yùn)動(dòng)或震顫等錐體外系癥狀,以及癲癇樣發(fā)作；3例女性患者均有昏迷,低通氣,行氣管插管或切開等呼吸機(jī)輔助呼吸治療；與3例女性患者比較,2例男性患者病情相對較輕,意識情況為嗜睡或昏睡,無明顯低通氣表現(xiàn)。1例女性患者有短暫的腦膜刺激征(＋),1例女性患者發(fā)病初期有表達(dá)困難等失語表現(xiàn)和踝陣攣,其余3例患者無局灶性神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)。5例患者從發(fā)病到確診的時(shí)間間隔為10～37 d,平均18.8±9.8 d。(表1)

2.2 輔助檢查 所有5例患者腦脊液抗NMDAR抗體均陽性(＋至 ＋＋＋),3例同時(shí)發(fā)現(xiàn)血抗NMDAR抗體陽性；1例患者同時(shí)合并腦脊液和血MOG抗體(＋),1例患者血TG和TM抗體陽性,但甲狀腺T3、T4、TSH水平正常；病毒檢測方面,1例患者血和腦脊液EB病毒IgM抗體陽性,1例患者血液HSV-1 IgM抗體陽性；所有5例患者腦脊液蛋白正常或輕度升高(5～118 mg/dl),白細(xì)胞正?；蜉p度升高(5～55×106/L),糖和氯化物測定值在正常范圍(見表1)；1例患者出現(xiàn)輕度低鈉血癥,血鈉130 mmol/L上下。影像學(xué)檢查方面,4例患者頭部MRI檢查未見異常,1例患者出現(xiàn)右側(cè)丘腦下部、頂葉及雙側(cè)放射冠區(qū)多個(gè)長T1長T2病灶,無強(qiáng)化；所有5例患者腦電圖均為廣泛慢波改變,3例出現(xiàn)全導(dǎo)高幅δ波,未檢測到尖波、棘波、尖慢或棘慢復(fù)合波等。

表1 5例抗NMDAR腦炎患者臨床資料Tab.1 The clinical data of 5 cases of anti-N-methyl-D-aspartic receptor encephalitis

2.3 治療及預(yù)后 5例患者全部接受免疫調(diào)節(jié)治療,5例采用丙種球蛋白靜脈注射治療,4例同時(shí)給予大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療,3例女性患者除使用靜脈用丙種球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIG)和激素治療外,還給予血漿置換治療；其中1例合并畸胎瘤女性患者在切除腫瘤后病情戲劇性好轉(zhuǎn)；5例患者中,4例痊愈,從發(fā)病到開始免疫治療的時(shí)間為10～20 d,平均14 d；1例女性患者死亡,從發(fā)病到接受免疫治療的時(shí)間是37 d,發(fā)病300 d后死亡。血HSV-I IgM抗體(＋)患者給予阿昔洛韋治療10 d,明確抗NMDAR抗體(＋)后及時(shí)停藥,患者預(yù)后良好；另外1例血和腦脊液EBV IgM抗體(＋)患者,曾予阿昔洛韋等治療,該患者同時(shí)合并卵巢畸胎瘤,切除畸胎瘤后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)。2例合并病毒急性感染的患者臨床表現(xiàn)無特殊,預(yù)后良好。

2.4 隨訪 4例痊愈的患者出院時(shí)間為2.5～7年,均未有復(fù)發(fā),2例患者治療后血清和腦脊液抗NMDAR抗體轉(zhuǎn)陰；1例出院時(shí)腦脊液抗NMDAR抗體(＋＋),但隨訪無復(fù)發(fā)；合并畸胎瘤患者出院18月復(fù)查血清抗NMDAR抗體陽性,5年后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),但未再出現(xiàn)腦炎的臨床表現(xiàn)。

3 討論

既往報(bào)道總結(jié)了抗NMDA受體腦炎的幾個(gè)特點(diǎn):青年女性,半數(shù)患者合并有畸胎瘤；病程包括前驅(qū)期、精神癥狀期、無反應(yīng)期、運(yùn)動(dòng)過多期、恢復(fù)期；早期常以精神癥狀和行為異常起病,逐步進(jìn)展至緘默狀態(tài),直至昏迷；運(yùn)動(dòng)障礙,表現(xiàn)為肌張力障礙,四肢和口面部不自主運(yùn)動(dòng)等；低通氣,常常需要呼吸機(jī)輔助呼吸；癲癇發(fā)作,早期可出現(xiàn)全身強(qiáng)直陣攣等癲癇發(fā)作；以及自主神經(jīng)功能異常等［1-3］。本研究5例患者的臨床表現(xiàn)基本與文獻(xiàn)報(bào)道相符,但僅1例患者合并畸胎瘤。所有5例患者均有癲癇樣發(fā)作,腦電圖顯示全腦彌散性慢波,高幅δ波,說明有全腦電活動(dòng)抑制。3例年輕女性患者均有低通氣,需要呼吸機(jī)輔助通氣,而2例男性患者年齡較大,病情相對較輕,不存在低通氣情況；本研究5例患者起病時(shí)均有發(fā)熱,與文獻(xiàn)報(bào)道一致［2,4-5］。

NMDA受體主要在海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜表面表達(dá),其發(fā)病部位主要位于顳葉內(nèi)側(cè)、基底節(jié)區(qū),小腦,甚至脊髓等。本組5例患者中,4例無明顯影像學(xué)異常(包括頭部CT、MRI),僅1例頭部MRI顯示,其腦中有多個(gè)長T1長T2異常病灶,除中腦大腦腳外,還分布于右側(cè)頂葉皮質(zhì)和雙側(cè)皮質(zhì)下白質(zhì),與文獻(xiàn)報(bào)道一致［6］。

文獻(xiàn)報(bào)道,疾病嚴(yán)重程度可能與抗體滴度相關(guān),抗體滴度較高者病情較重［5］。本研究中5例患者均存在腦脊液抗NMDA受體抗體陽性,3例血清抗體陽性,其中合并畸胎瘤的患者抗體滴度最高,且出院后血中抗體持續(xù)存在,但未再出現(xiàn)腦炎復(fù)發(fā),提示可能腦脊液抗體滴度與腦炎相關(guān)性更強(qiáng)。其他抗體方面,本組1例患者同時(shí)合并血和腦脊液MOG抗體陽性,提示在抗NMDA受體腦炎中可能同時(shí)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變。另外,有2例患者分別存在血和腦脊液EB病毒IgM抗體陽性或單純皰疹病毒I型IgM抗體陽性,提示本病可能同時(shí)合并嗜神經(jīng)病毒的急性感染,是否病毒感染繼發(fā)了抗NMDA抗體生成,繼而出現(xiàn)邊緣葉腦炎,有待進(jìn)一步研究［1,7］。

本組5例患者全部接受免疫調(diào)節(jié)治療,死亡患者從發(fā)病到接受治療的時(shí)間為37 d,明顯高于其余4例轉(zhuǎn)歸較好的患者(平均14 d),這提示盡早明確診斷并給予免疫調(diào)節(jié)治療有利于患者恢復(fù)。3例患者接受血漿置換治療后病情好轉(zhuǎn),這提示該疾病最有效的治療方法應(yīng)是迅速去除體內(nèi)的抗原或抗體。但日本學(xué)者報(bào)道1例不合并腫瘤的抗NMDA受體腦炎,在應(yīng)用激素、免疫球蛋白、血漿置換術(shù)等治療后,效果均不理想,而給予利妥西單抗治療有效［8］。提示可通過清除抗體、激活補(bǔ)體等多個(gè)機(jī)制治療本病。

死亡病例在病前有 Vogt-小柳-原田綜合征病史,本次出現(xiàn)抗NMDA受體腦炎,腦脊液抗NMDA受體抗體陽性,相關(guān)病例未見報(bào)道。Vogt-小柳-原田綜合征是一組T細(xì)胞介導(dǎo)的以黑色素細(xì)胞抗原為靶向攻擊物的自身免疫性眼部疾病,主要表現(xiàn)為葡萄膜炎,并常有頭痛、腦膜刺激征、共濟(jì)失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),該病常與其他自身免疫性疾病伴發(fā),如橋本氏甲狀腺炎,腦干腦炎等［9］,但伴發(fā)邊緣葉腦炎少見。日本文獻(xiàn)曾報(bào)道1例Vogt-小柳-原田綜合征合并谷氨酸受體(GluR epsilon2)抗體陽性的邊緣葉腦炎［10］,但迄今未見合并抗NMDA受體腦炎的報(bào)道。目前研究發(fā)現(xiàn),Vogt-小柳-原田綜合征可能存在HLA基因群易感基因［11］。該例患者雖經(jīng)多次激素＋I(xiàn)VIG＋血漿置換治療,病情仍然進(jìn)展直至死亡,提示固然治療開始較晚是預(yù)后不良因素,但可能與Vogt-小柳-原田綜合征也有一定的相關(guān)性。

本組2例患者合并病毒急性感染,1例合并HSV-1病毒感染,1例合并EB病毒急性感染,其臨床表現(xiàn)比無病毒急性感染的2例男性患者更重,但是治療后2例患者均痊愈。Leypoldt F等曾報(bào)道1例單純皰疹病毒Ⅰ型急性感染合并抗NMDAR抗體陽性病例［12］；Linnoila 等［13］分別檢測了皰疹病毒陽性患者腦脊液中自身免疫性抗體以及自免腦患者合并皰疹病毒情況,發(fā)現(xiàn)7例HSV-1腦炎患者中均檢出抗NMDA受體抗體,另外合并抗NMDAR抗體陽性的還有EB病毒,HSV-2型皰疹病毒等；分析可能病毒感染誘發(fā)了抗NMDAR抗體產(chǎn)生,而抗NMDAR抗體又在了HSV-1和EBV感染性腦炎中起了重要作用。

本組4例患者預(yù)后較好,且隨訪超過3年均未復(fù)發(fā)。Gabilondo等［14］總結(jié)了25例腦炎患者,其中6例2年后有2～4次復(fù)發(fā),在6例復(fù)發(fā)的患者中,只有1例有卵巢腫瘤史。最近在Lancet雜志上發(fā)表了一篇抗NMDA受體腦炎的多中心研究,在入組的577例腦炎患者中,采用一線和二線免疫治療方法均有效,其中12%的患者在2年內(nèi)有至少1次復(fù)發(fā),但大部分(69%)復(fù)發(fā)比初次發(fā)作時(shí)病情輕［15］。為預(yù)防復(fù)發(fā),使用免疫抑制劑應(yīng)是較好的做法,但目前關(guān)于是否需要一直使用免疫抑制劑并沒有統(tǒng)一的認(rèn)識。本報(bào)道中除1例合并畸胎瘤患者血中抗體持續(xù)陽性外,其余3例患者血中抗NMDA受體抗體始終陰性,需要密切隨訪,關(guān)注其復(fù)發(fā)情況。

抗NMDA受體腦炎以精神癥狀起病多見,癥狀復(fù)雜,影像學(xué)和腦脊液常規(guī)檢查可正常?？梢酝瑫r(shí)合并單純皰疹病毒I型或EB病毒感染,可合并抗MOG抗體陽性,積極治療是關(guān)鍵。

利益沖突:無