Elizabeth T. Jensen, Evan S. Dellon

翻譯: 姜靜婧 審校: 李正紅 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科

嗜酸性粒細胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)是一種免疫介導的慢性疾病[1-6]，顯著影響著人類健康，其主要癥狀包括吞咽困難以及食物嵌頓，而在兒童患者中，主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)不耐受和生長遲滯[7-13]。由于用于治療EoE的藥物尚未得到批準，故對于疾病的管理難度較大，目前主要治療策略包括避食、局部糖皮質激素治療以及要素飲食。大多數(shù)患有EoE的患者同時患有變態(tài)反應性疾病。盡管在許多患者中，某些特定食物可誘發(fā)出臨床及組織學的相關表現(xiàn)，EoE卻并非是IgE介導的疾病[14-15]。

自20年前EoE被確定為獨立的疾病以來，其發(fā)病率和患病人數(shù)逐年增加[16-20]。在20世紀90年代EoE首次被認識時其年發(fā)病率僅為0.4/100 000，雖然目前對該病發(fā)病率和患病率的估計有所不同，但通常其年發(fā)病率約為10/100 000，患病率為50～100/100000[17,20-23]。EoE帶來的經濟負擔也是巨大的，在美國，多達約400 000人受到該病的困擾，估算每年度與EoE相關的醫(yī)療保健費用高達14億美元[25]。

雖然這種發(fā)病率與患病率的快速增長部分歸因于對該病的認識程度和管理的增加，但是我們也發(fā)現(xiàn)，偶然診斷為EoE的患者數(shù)量高于通過胃鏡檢查診斷的患者[17,20,26]。采用特定基因和全基因組的研究已確定了可能與疾病發(fā)展相關的易感基因[27-30]，但由于疾病發(fā)病率增長的速度較快，我們認為環(huán)境因素可能與疾病發(fā)病機制相關性較大。此外，一個關于EoE的雙胞胎的家系研究提示，雙胞胎患EoE的一致性高于其他同胞，表明EoE風險來自遺傳和環(huán)境因素的共同作用，而且生命早期共同的環(huán)境可能對疾病發(fā)病發(fā)揮重要作用[31]。

截止目前，在環(huán)境因素對EoE患者的發(fā)病所起的作用方面認知仍有限，有待更多研究。目前大部分現(xiàn)有證據(jù)聚焦于早期環(huán)境因素對其他變態(tài)反應性疾病、感染疾病因素、地域因素和行為因素的影響，但對于遺傳和表觀遺傳因素等與環(huán)境影響因素的關系的研究尚有限(圖1)。本文總結了截止目前所提供的證據(jù)，并為該領域未來研究方向提供建議(表1)。

鑒于伴發(fā)變態(tài)反應性疾病的EoE患者比例較高，故不難理解很多環(huán)境因素與EOE相關性的研究將重點聚焦于對其他變態(tài)反應性疾病有影響的因素。與EoE一樣，近幾十年來其他變態(tài)反應性疾病的發(fā)病率和患病率有所增加，解釋這種情況的主流理論之一即為衛(wèi)生假說，認為過度衛(wèi)生的環(huán)境雖然對減少傳染性疾病至關重要，但同時可能也對免疫系統(tǒng)發(fā)育所需的宿主-微生物平衡產生不利影響。這一理論在我們逐漸可以研究人體腸道微生物菌族群特征進行的前提下得到了進一步驗證[32-35]。證據(jù)支持微生物族群在建立免疫功能方面有積極的作用，這種作用并不是無菌環(huán)境的建立，而是減少某些特定的的共生菌群。雖然微生物菌群研究領域仍然相對缺乏(如表征物種的技術不斷發(fā)展，我們分析微生物群復雜性的能力仍然相對粗略)[36-42]，但一些研究證實微生物菌群多樣性和相對豐度的差異與變態(tài)反應性疾病相關[43]。這些研究面對的挑戰(zhàn)在于明確菌群差異與變態(tài)反應性疾病的相關性，特別是所發(fā)現(xiàn)的這些差異究竟是歸因于疾病進程本身，還是微生物族群的不同引發(fā)級聯(lián)反應從而導致疾病發(fā)生(例如微生物族群-宿主相互作用，或屏障功能改變導致異常免疫反應和抗原耐受性喪失等)[44-47]。

圖 1 變態(tài)反應性疾病、衛(wèi)生學假說及微生物群

表1 什么是未知的？

盡管大部分微生物族群的研究最初都集中在腸道微生物族群上，但目前該領域已經擴展到對包括整個人類微生物組的評估。盡管EoE患者、胃食管反流病患者和健康對照受試者之間的食管微生物族群存在差異[48]，但這些差異究竟是由疾病引起亦或是促進疾病的發(fā)生仍不得而知。通過治療可使EoE患者與健康對照組之間的上述差異變小，但并非完全沒有差異[37]。

由于我們對微生物組群間相互作用的認識相對還不成熟，盡管應用益生菌預防變態(tài)反應性疾病的研究得到的不同的結果[49-51]，但并不能確定何種益生菌可以起到保護作用[52]，一項對于EoE進行的、以鼠類為研究模型的研究確定了乳酸乳球菌NCC 2287對食管炎癥的有益作用[53]。由于僅有少數(shù)食管微生物族群研究信息，在該領域仍需要進行進一步的研究來確定是否及哪種食管微生物在疾病的發(fā)生中起到作用。

1 生命早期因素與EoE

EoE可以在嬰兒期起病，但更多見于在兒童期、成年期起病。我們很難明確的了解生命早期的有關因素對于此后的疾病發(fā)展起到什么樣的作用。但我們認為，生命早期是一段特殊的、易受到各方面因素影響的發(fā)育時期，且免疫成熟更易受到該時期因素的影響[54-55]。此外，有人認為EoE可能是持續(xù)的變態(tài)反應的一部分，常在兒童時期相繼出現(xiàn)的一系列變態(tài)反應性疾病[56]。

2 抗生素的應用、剖宮產以及其他可改變微生物的因素

微生物菌群的定植發(fā)生初生時期，并且在2～3歲趨于相對穩(wěn)定[57]。老年人可在飲食變化、應用益生菌和抗生素、疾病狀態(tài)以及其他微生物暴露的情況下出現(xiàn)菌群改變，但這些變化大多是短暫且具有自限性的。生命早期是微生物菌群的建立的關鍵時期，并且會促進后續(xù)的免疫系統(tǒng)的發(fā)育[44-47]，所以許多研究著眼于初生時期微生物菌群的定植[58]。研究顯示目前包括剖腹產、早產、入住新生兒重癥監(jiān)護室、嬰兒喂養(yǎng)方式、孕婦和嬰兒抗生素的應用在內等許多因素可以改變早期微生物群的多樣性和豐度[39,57-73]。目前已有5項單中心病例對照研究探討了生命早期相關因素與和EoE發(fā)病的關系，其中4項研究對象僅包括兒童患者[74-77]，而另外一項針對于成人患者[78]，除一項研究發(fā)現(xiàn)生后暴露于煙草煙霧環(huán)境與EoE之間存在極弱負相關性[76]外，其余3個不同中心進行的4項研究均認為生后早期相關因素與EoE之間存在正相關性[74-75,77-78]。在上述4項對兒童的研究中，盡管并非所有研究均針對于同樣的影響因素，并且各項研究之間對于EoE與某項影響因素差異存在的結論不同，但已證實目前下列因素與改變腸道菌群相關：強化母乳喂養(yǎng)或奶粉喂養(yǎng)(母乳喂養(yǎng)具有保護作用)、入住新生兒重癥監(jiān)護室、嬰兒期抗生素的應用、剖宮產、嬰兒期家中飼養(yǎng)有毛寵物(觀察到保護作用)以及嬰兒期抑酸劑的應用。關于嬰兒期抗生素應用的影響問題，幾個研究均明確認為其與EoE發(fā)病存在相關(5項研究中有4項顯示出正相關)(圖2)。

抑酸劑，特別是質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)，常用于輔助EoE的診斷和治療。符合EoE臨床特點以及組織學診斷的(每高倍鏡下觀察到至少15個嗜酸性粒細胞可考慮 EoE 的診斷)患者在應用PPI治療后得到臨床癥狀緩解及組織學的改善。然而矛盾的是，包括PPI在內的抑酸劑同時也可改變腸道黏膜的通透性[79-81]，進而影響口服耐受。在動物模型和人類研究中均發(fā)現(xiàn)，抑酸劑的應用會減少飲食中蛋白質的消化，并使蛋白質IgE抗體產生。此外，一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)妊娠期間應用抑酸劑增加后代患變態(tài)反應性疾病的風險[84]。

抑酸劑的應用與EoE疾病進展之間的相關性很低。一項研究表明，在初次胃鏡檢查后應用PPI的患者復查胃鏡時EoE病例數(shù)絕對值并未增加，增加PPI劑量也并未增加復查胃鏡時EoE的診斷比例[85]。相反，在一項只有3例患者的小樣本研究中發(fā)現(xiàn)，初始診斷反流性食管炎或感染性食管炎者用PPI治療后發(fā)展成為EoE[86]。有趣的是，在最近的關于生命早期因素與EoE相關性的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，嬰兒期應用酸抑劑與3歲及以上的EoE診斷之間存在相關性[77]，這種相關性可歸因于原發(fā)性偏倚，或者是嬰兒期即因為出現(xiàn)EoE的相關癥狀而使用PPI，但延遲至3歲時方明確診斷。因此，需要進一步對于該疾病的發(fā)病機制進行研究，評估這些因素與疾病間的相關性。

圖 2 抑酸劑與EoE

3 EoE的感染高危因素

3.1 幽門螺桿菌

由于環(huán)境因素變化所致感染性疾病的發(fā)病呈減少趨勢，同時變態(tài)反應性疾病發(fā)病率不斷增加，而幽門螺桿菌感染與變態(tài)反應性疾病(包括變應性鼻炎，特應性皮炎和哮喘)的發(fā)病呈負相關，這樣的假說正得到一些研究的支持[87]。在兒童及成人的相關研究中均發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌與EoE發(fā)病也呈負相關性，即存在幽門螺旋桿菌感染，使EoE風險降低[88-91]。這種關系也與在過去的20年EoE發(fā)病的增加情況相符，且可用下述機制加以解釋：幽門螺桿菌所引起的細胞免疫應答更多的偏向于引起Th1細胞的免疫應答，并且存在Th2細胞免疫應答的缺失[88]。但是這種機制尚未得到實驗的證實。

3.2 單純皰疹病毒

一些個案報道及系列病例報道認為，單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)食管炎和EoE之間可能存在一定的相關性[92-94]。在一項對3例伴有變態(tài)反應性疾病兒童的病例報道中最初診斷為HSV食管炎且沒有EoE患病證據(jù)，但于初診后的2個月內均并發(fā)了EoE[93]。另一項樣本量為5例的病例報道中，患有HSV食管炎成人患者在組織學方面和臨床癥狀也同時滿足EoE診斷[95]。同樣，一項11例免疫功能正常的HSV食管炎患者的回顧性研究表明，有5例患者在隨診時其組織學提示出現(xiàn)新發(fā)嗜酸性粒細胞浸潤，與EoE的組織學變化一致[96]。盡管研究認為某些患者中HSV食管炎可能與EoE同時發(fā)生，但需要進行進一步觀察性研究以評估兩者潛在相關性。

3.3 半乳糖-α-1,3-半乳糖

蜱作為傳播媒介可引起食物變態(tài)反應，一項病例對照研究對蜱傳半乳糖-1,3-半乳糖(α-gal)致敏IgE與EoE發(fā)病的相關性進行了研究。故該研究對成人EoE組患者及對照組患者血清樣本的α-gal所致敏特異性IgE進行評估，雖相較于對照組EOE組α-gal致敏IgE比例較高，但其趨勢并不具有統(tǒng)計學意義[97]。

3.4 肺炎支原體

一項12例患者的病例研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體IgG在EoE患者的血清檢出陽性率達到83%[98]。然而，由于該研究缺乏與對照組的組間血清效價比較，故無法確定其與EoE發(fā)病的相關性。

4 EoE地域高危因素

地域因素雖然可能與EoE的發(fā)病沒有直接因果聯(lián)系，但可能與疾病發(fā)展相關的其他環(huán)境因素有關而影響疾病發(fā)展。

5 人口密度/地理差異

截止目前，已有4項關于EoE與人口密度差異或城鄉(xiāng)居住環(huán)境差異間關系的研究，第一項研究是對508例病例的單中心病例對照研究，同時以508例于消化專科門診就診患者為臨床對照組，另有508例變態(tài)反應性疾病對照組，結論顯示，與變態(tài)反應性疾病對照組相比，EoE組中來自鄉(xiāng)村的患者所占比例更高，而EoE患者與胃腸科門診對照組進行比較時并為發(fā)現(xiàn)居住環(huán)境差別所致的發(fā)病率的不同[22]。另一項對消化科醫(yī)生和變態(tài)反應科醫(yī)生所進行的關于嗜酸性胃腸道疾病患者的調查結果發(fā)現(xiàn)，EoE更多見于鄉(xiāng)鎮(zhèn)居民。一項全美國EoE患者病例數(shù)據(jù)庫研究選取了14 381例患者和89 754名對照受試者，發(fā)現(xiàn)人口密度與EoE風險的增加之間存在劑量-反應的負相關。與人口最多的居住區(qū)相比，人口最少的居住區(qū)居民EoE風險增加了40%。另一項對愛荷華州57例EoE患者的研究對居住于城鎮(zhèn)及鄉(xiāng)村患者的患病情況及癥狀進行了調查，發(fā)現(xiàn)盡管城鄉(xiāng)患者在EoE患病率上沒有明顯差異，但城市居民中出現(xiàn)吞咽困難的比例更高，而鄉(xiāng)鎮(zhèn)居民反酸燒心癥狀的比例則更高[99]。

6 氣候區(qū)域/季節(jié)因素

另一項關于氣候條件與EoE之間的相關性的研究也應用了上文所提到的EoE數(shù)據(jù)庫。該研究認為，相較于溫暖氣候地區(qū)，居住在寒冷氣候地區(qū)的患者EoE患病風險增加[100]，氣候因素對于EoE發(fā)病的影響可能與當?shù)刂脖坏姆植济芮邢嚓P，也可與當?shù)靥囟ㄗ儜嘘P，但這些影響因素仍需要進一步研究驗證。

許多單中心研究對季節(jié)因素與EoE發(fā)病的相關性進行探討，這些研究中的患者往往在第一次出現(xiàn)癥狀后很長一段時間才明確診斷，故對于初始癥狀的研究存在一定難度。其中的一些研究表明，季節(jié)因素與EoE發(fā)病有關，但另一些研究則認為無關[106-108]。這些研究結論的不一致可能是診斷延遲的原因之一，但由于已知各個氣候區(qū)域的產花粉植物(類型，數(shù)量和時間變化)差異較大，我們依舊認為地域以及氣候差異仍可能是影響EoE發(fā)病的相關因素。最近一項對對紐約市36名EoE患者進行的關于季節(jié)和花粉因素的影響研究發(fā)現(xiàn)，夏季(7月至9月)EoE患者癥狀發(fā)作增加，而在秋季(10月至12月)該疾病診斷率增加。該研究對于來自11種不同種類的花粉進行了統(tǒng)計，包括楓樹、樺樹、白楊、榆樹、橡樹、山核桃、白蠟樹、美洲梧桐、倫敦懸鈴木、山毛櫸、禾本科和豚草等，發(fā)現(xiàn)EoE的癥狀發(fā)作與禾本科花粉的峰值水平正相關[109]。另一項研究通過檢索上述EoE數(shù)據(jù)庫，再次通過評估不同氣候的方式來解釋季節(jié)因素與EoE疾病相關性，與預期結論相同，有力地證明了溫暖及寒冷氣候因素對EoE的影響，即夏季EoE診斷率較高，而診斷量的峰值月份則因氣候區(qū)不同而異[110]。

7 EoE行為高危因素

我們已經知道吸煙和酗酒的生活習慣與胃腸道反流病的發(fā)病相關，而非甾體類抗炎藥(nonster-oidal anti-inflammatory drug，NSAID)的應用則與變態(tài)反應性疾病以及其他包括顯微鏡下結腸炎在內的炎癥性胃腸疾病發(fā)病有關[111-114]。目前只有一項關于上述因素對EoE患者發(fā)病影響的研究，包括115例研究對象，另有一項因食管功能障礙而進行胃鏡檢查作為對照對象的單中心病例對照研究，在進行胃鏡檢查和診斷前對225例相關患者進行問卷調查，收集吸煙、酗酒和應用NSAID使用的數(shù)據(jù)。結果顯示，有吸煙史以及正在應用NSAID的人群EoE風險較低。飲酒習慣與EoE呈中度相關性，但校正年齡、性別、種族、教育程度、吸煙習慣和變態(tài)反應性疾病等因素后其影響減弱[115]。而其他混雜因素，特別是與吸煙相關的因素與EoE診斷的關系尚未得到評估。

8 遺傳學和表觀遺傳學與環(huán)境

8.1 基因-環(huán)境相互作用

一些關于基因-環(huán)境相互作用的研究為我們提供了新的基因以及環(huán)境暴露因素，亦或二者兼具或二者兼無時，與疾病風險相關性。這些研究可以提高對疾病發(fā)病機制的理解，同時也有助于疾病易感人群(如EoE患者的同胞)避免相關可誘發(fā)疾病的環(huán)境因素。目前僅有一項關于環(huán)境因素相關的遺傳易感性標志物的研究，盡管樣本量較小(n=248)，但該研究仍觀察到母乳喂養(yǎng)對那些在rs6736278位點上有突變的人群是在避免EoE發(fā)病的保護作用[116]。對于那些有易感基因變異的人群仍需要進行更多的研究，驗證不同的環(huán)境因素是如何與潛在的遺傳易感因素相互作用，從而增加或降低該疾病的發(fā)病風險。

8.2 表觀遺傳修飾與環(huán)境因素

表觀遺傳的研究揭示了兒童哮喘和變態(tài)反應發(fā)展的新發(fā)病通路和機制，而環(huán)境因素則與表觀遺傳甲基化和組蛋白修飾模式的變化有關。在EoE患者中，關于表觀遺傳修飾的研究程度尚不深入，但也為我們理解環(huán)境因素如何導致疾病風險增加(或降低)提供了信息。這些研究為發(fā)展該疾病的靶向治療在發(fā)病機制層面提供了重要的見解。

8.3 EoE表型異質性

值得注意的是，盡管大多數(shù)關于EoE發(fā)病環(huán)境因素影響的研究主要源自對變態(tài)反應性疾病危險因素的研究，但是EoE患者的合并疾病卻存在著表型異質性，30%的患者顯示該病與其他變態(tài)反應性疾病無關，但實際上伴發(fā)自身免疫性疾病者更多見，包括乳糜瀉、克羅恩病/潰瘍性結腸炎、風濕性關節(jié)炎、IgA缺乏癥、多發(fā)性硬化癥、常見變異免疫缺陷和自身免疫性甲狀腺疾病等[123 -125]。

另外，盡管70%的EoE伴發(fā)氣管食管瘺管患者至少并發(fā)1個及以上變態(tài)反應性疾病，但研究仍認為EoE與氣管食管瘺管發(fā)病有關。此外，EoE也被認為與遺傳性結締組織病(connective tissue diseases，CTDs)有關，一項單中心研究顯示，3.3%EoE患者同時存在CTD(馬凡綜合征、馬凡氏相關綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、Ehlers-Danlos相關綜合征、Loeys-Dietz綜合征等)，而一般人群CTD的患病率約為0.02%[126-128]，同時EoE患者中伴發(fā)變態(tài)反應性疾病與伴發(fā)CTD并無相關性。目前對EoE有關環(huán)境因素的研究，并沒有根據(jù)患者是否同時并發(fā)變態(tài)反應性疾病或其他疾病進行區(qū)分。

9 總結與展望

盡管目前有大量對于環(huán)境因素與EoE關系的研究，但這一研究體系仍不夠完善。很多研究支持抗生素在嬰兒時期的應用與EoE發(fā)病之間存在關聯(lián)，但研究方法均為回顧性分析，故獲得的結論可能存在一定的偏差。此外，其他不確定因素可能對該結果也產生影響，例如哮喘等因素可與生命早期使用抗生素相關，也可能與EoE有關。盡管有些對抗生素使用情況的研究中表明感染可能增加變態(tài)反應性疾病患病風險，但在抗生素的應用研究中并沒有驗證感染是否與該疾病發(fā)病有關，以及是否為抗生素應用的先決條件。因此，我們尚不能明確在EoE發(fā)病中抗生素的應用究竟是起決定性作用，還是僅僅是其他發(fā)病機制中的中間步驟。

對于EoE發(fā)病機制和臨床觀察性研究中,支持抑酸劑特別是于嬰幼兒時期應用抑酸劑，可促進EoE的發(fā)展，然而，這仍需要進行更深入的研究，理想的研究是進行可確定相關時間點的前瞻性研究。前瞻性研究還可以評價某些特定受試者(如過敏性疾病)應用酸抑劑是否會增加EoE的發(fā)病機會[129-131]。

目前存在明確的證據(jù)認為，幽門螺桿菌于EoE之間存在負相關，但僅通過橫斷面數(shù)據(jù)進行了這種相關性的描述，而此二者之間的關系究竟是因果關系亦或是平行關系仍不得而知。其他的感染因素，包括HSV食管炎和支原體肺炎與EoE之間相關性的研究也需要經過嚴格設計的病例對照或病例隊列研究進行驗證，并選擇合適的對照組提供對照。

對地理因素的相關研究提出了季節(jié)和氣候與EoE病發(fā)病相關，并提出了空氣中的變應原可能與該病的發(fā)病相關。然而，季節(jié)氣候對于空氣變應原有直接影響，并且得到的二者相關的結論未排除其他與氣候和季節(jié)有關的因素(如顆粒物、污染物和季節(jié)性農業(yè)因素)可能帶來的干擾。對人口密度因素的研究則得到了較復雜的結論，盡管目前最大樣本的研究表明鄉(xiāng)鎮(zhèn)地區(qū)EoE的發(fā)病風險更大，但人口密度無疑會受到各種各樣因素的影響，因此需要進一步研究來除外這些其他因素的影響。

一項對成年人的行為因素的單中心研究表明，即使在成年時期也可能存在降低EoE發(fā)病風險的可能性。這是一個需要進一步深入研究的領域。然而，我們目前遇到的挑戰(zhàn)主要集中在疾病持續(xù)時間及暴露因素是否促進疾病的發(fā)展。對于患有慢性結締組織疾病的成年人可能不太適合進行成年期的暴露因素的研究，目前在評價環(huán)境因素和EoE相關性的文獻中普遍存在缺乏時間相關性的問題，解決這個問題的方法是建立一個EoE的前瞻性縱向隊列，以進行該疾病發(fā)病相關因素的研究。然而，盡管目前EoE發(fā)病率和患病率不斷上升，但建立一個用以評估導致EoE風險因素的前瞻性隊列極具挑戰(zhàn)性。目前可以應用基于普通人口的數(shù)據(jù)庫進行相關研究統(tǒng)計，但暴露因素數(shù)據(jù)的細節(jié)常不完整。我們期待通過多中心研究，特別是跨多個區(qū)域案例的共享，對構建這一證據(jù)體系所需樣本量的完善至關重要。變態(tài)反應性疾病兒童隊列有可能會用于EoE的研究，但即使是在這個高風險人群中，由于EoE相對異質性也將使研究充滿挑戰(zhàn)，可根據(jù)EoE的表型或所并發(fā)疾病情況應用大樣本研究來評估這些影響因素是否對EoE發(fā)病作用存在差異。

另一種環(huán)境因素對EoE影響的研究方法是同胞間的對照研究設計，特別對于已被納入研究病例及其同胞的暴露因素差異進行研究。這樣的實驗設計，或許可達到控制其他干擾因素影響的作用。而由流行病學研究所得出的假說及相關性需要進一步進行體內、體外實驗和建立實驗動物模型以分析疾病的發(fā)生機制并確認因果關系。

總之，關于環(huán)境因素與EoE的關系還有很多問題值得我們去學習和探索。隨著這一領域的研究不斷完善，研究時的實驗設計應更嚴謹、對照組的選擇應更均衡、暴露因素應更清晰，也應收集更多的基因表型資料。這些研究將繼續(xù)提高我們對疾病發(fā)展相關因素的識別，而環(huán)境因素數(shù)據(jù)與基于組學數(shù)據(jù)資料整合的相關研究有助于我們深入了解發(fā)病機制，為我們通過改變行為模式或用新療法緩解疾病提供新的途徑。