編者按：本文通過(guò)描述美國(guó)1906年《純凈食品和藥品法》、1938年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》、1962年《Kefauver-Harris修正案》和1984年《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期恢復(fù)法》四部法律法規(guī)的形成背景和過(guò)程，從中窺見(jiàn)FDA藥物監(jiān)管法律法規(guī)的發(fā)展歷程和這四部法律對(duì)美國(guó)制藥工業(yè)的影響。由于篇幅較長(zhǎng)，本刊在6期、7期連載兩期，敬請(qǐng)關(guān)注。

FDA在美國(guó)乃至全球都有巨大的影響，有美國(guó)人健康守護(hù)神之稱。全世界的藥品商和食品商對(duì)其又愛(ài)又怕，它的信譽(yù)和專業(yè)水準(zhǔn)深得很多專家和民眾的信賴。其嚴(yán)格的檢測(cè)和評(píng)估在提供良好保證的同時(shí)也引起不少藥商和食品商的非議，指責(zé)其束縛了發(fā)明創(chuàng)造，是阻撓民眾獲得特效藥的最大障礙，并游說(shuō)國(guó)會(huì)消減FDA的權(quán)限。

摘自《FDA認(rèn)證-百度百科》

FDA是“天使”，還是“魔鬼”？

FDA為什么擁有如此之大的權(quán)力？

FDA是如何改變了美國(guó)的制藥工業(yè)？

四部偉大的法律，四次痛苦的轉(zhuǎn)型

1906年《純凈食品和藥品法》——催生了美國(guó)的制藥工業(yè)

1.背景：1906年之前，美國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)基本處于無(wú)監(jiān)管的無(wú)序狀態(tài)。盡管1820年美國(guó)醫(yī)生就開(kāi)始編輯出版《美國(guó)藥典》，19世紀(jì)80年代美國(guó)醫(yī)藥界也承認(rèn)了《美國(guó)藥典》的標(biāo)準(zhǔn)地位，但藥物質(zhì)量主要靠自律，并沒(méi)有法律追究制藥商和銷售商的責(zé)任。

當(dāng)時(shí)的美國(guó)藥品大致可以分為四類：①歐洲進(jìn)口的藥品分裝；②自制化學(xué)品制藥；③民間藥販子販賣的“秘方”和“神藥”；④醫(yī)生和藥劑師“前店后廠”式配藥（這一部分占到市場(chǎng)的70% ～ 80%）。

1845年美國(guó)-墨西哥戰(zhàn)爭(zhēng)中，軍隊(duì)爆發(fā)了霍亂、痢疾、瘧疾、黃熱病等傳染病。而在軍隊(duì)采購(gòu)的藥品中卻出現(xiàn)大量的假藥和劣藥，使得軍隊(duì)的非戰(zhàn)斗減員幾乎葬送了這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)。為此，美國(guó)政府頒布1848年的《藥物進(jìn)口法案》，開(kāi)始了對(duì)進(jìn)口藥物的檢測(cè)。19世紀(jì)60年代的美國(guó)南北戰(zhàn)爭(zhēng)催生了美國(guó)的戰(zhàn)地醫(yī)療系統(tǒng)，該系統(tǒng)的規(guī)范用藥在內(nèi)戰(zhàn)結(jié)束后大大加快了美國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展。這一時(shí)期，出現(xiàn)了以輝瑞、默克、禮來(lái)、施貴寶、拜耳等品牌出售的專賣藥（proprietary drugs ）和所謂“專利藥”（patent drugs）。這里的專利藥不是現(xiàn)代意義的受專利保護(hù)的藥品，而是一些制藥商通過(guò)申請(qǐng)商標(biāo)保護(hù)的所謂“秘方藥”和“神藥”，其配方和制造是不公開(kāi)的。制藥商用各自的品牌和信譽(yù)保證藥物質(zhì)量。當(dāng)時(shí)最為成功的專賣藥莫過(guò)于“拜耳-阿司匹林”。

19世紀(jì)90年代爆發(fā)了美國(guó)和西班牙之間的美西戰(zhàn)爭(zhēng)，戰(zhàn)爭(zhēng)期間大量的軍人因?yàn)槭秤谩案癄€的牛肉罐頭”而中毒死亡。1899年，美國(guó)陸軍總司令邁爾斯將軍向政府提出抗議，聲稱這些牛肉罐頭比敵人的子彈殺死了更多的美國(guó)士兵！1900年，一位著名的美國(guó)醫(yī)生在馬薩諸塞州全美醫(yī)學(xué)年會(huì)上大聲呼吁“把所有的藥品倒入太平洋可能會(huì)毒死所有的魚(yú)類，而人類可以獲救！”

2.立法：1906年，美國(guó)作家辛克萊出版了著名小說(shuō)《叢林》，書(shū)中描寫(xiě)了芝加哥附近的一家肉食加工廠加工食品的黑幕，一時(shí)引起了美國(guó)公眾對(duì)食品和藥品安全的關(guān)注。有些讀者把小說(shuō)寄給了當(dāng)時(shí)的美國(guó)總統(tǒng)西奧多·羅斯福。羅斯福主張市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)，反對(duì)政府過(guò)多干預(yù)企業(yè)。但是，一天早上，總統(tǒng)先生一邊吃著早餐，一邊翻閱《叢林》。當(dāng)他讀到書(shū)中對(duì)香腸加工的描述時(shí)，一下子把手中的半截香腸扔到了窗外。他馬上要求國(guó)會(huì)通過(guò)法律手段解決食品安全問(wèn)題。早在《叢林》小說(shuō)之前，美國(guó)農(nóng)業(yè)部的首席化學(xué)家維萊就在關(guān)注美國(guó)市場(chǎng)的食品和藥品安全。他給國(guó)會(huì)寫(xiě)過(guò)很多提案，但無(wú)人問(wèn)津。接到總統(tǒng)的命令，國(guó)會(huì)很快以維萊的提案為藍(lán)本，起草了美國(guó)歷史上第一部管理食品和藥品的法律——《純凈食品和藥品法》，并以64票贊成、3票反對(duì)通過(guò)。后來(lái)也有人把這部法律稱作“維萊法”。這部法律僅僅對(duì)藥物的真實(shí)性做了規(guī)定，其目的僅在遏制當(dāng)時(shí)的藥物欺詐。該法律規(guī)定，凡是藥品應(yīng)有標(biāo)示，標(biāo)示出藥物的作用成分，凡是標(biāo)示與內(nèi)容不一致者，或者與《美國(guó)藥典》描述不一致者即為假藥（Adulteration）。另外，法律不允許假冒其他人的名字或標(biāo)示制作食品和藥品（Misbrand）,制作假藥者，屬于犯罪。執(zhí)法人可以扣押商品，起訴違法者, 違法者應(yīng)接受懲罰。

3.執(zhí)法：法律頒布之后，農(nóng)業(yè)部指定維萊以USDA（美國(guó)農(nóng)業(yè)部）名義負(fù)責(zé)執(zhí)法（若干年后才給了FDA的名號(hào)）。但是，怎樣制定能夠?qū)嵤┑姆ㄒ?guī)？以食品中的添加劑為例，添加什么，添加到什么程度屬于犯罪？于是，維萊向國(guó)會(huì)申請(qǐng)了5000美元經(jīng)費(fèi)，召集了11名志愿者（其中有幾個(gè)真的是乞丐），開(kāi)始了“以身試毒”的法規(guī)起草工作。他每天讓每個(gè)志愿者吃下添加了硼酸、苯甲酸的面包，混入了色素和防腐劑的香腸，添加了甲醇的葡萄酒等等，然后測(cè)試身體排泄物中殘留，測(cè)量血壓、脈搏等。經(jīng)過(guò)幾年的以身試毒，維萊起草了美國(guó)第一部可以執(zhí)行的食品和藥品管理法規(guī)。維萊等人以這部法律為依據(jù)，起訴了很多食品和藥品犯罪。但是，結(jié)果并不令人滿意。1911年，美國(guó)最高法院判定，1906年的法律并不適用于“虛假藥物療效欺詐”。1912年，國(guó)會(huì)修改《純凈食品和藥品法》，追加了藥品中有關(guān)“Misbrand”的定義，將“Misbrand”延伸至“治療效果欺詐”，這才解決了有關(guān)“假藥”的法律定義和法律責(zé)任。

1906年的法律效果雖然不理想，但它畢竟是美國(guó)歷史上第一部食品和藥品監(jiān)管法律。這部法律遏制了美國(guó)食品和藥品制造與銷售的無(wú)序、無(wú)法可依的狀態(tài)。隨著工業(yè)化進(jìn)程和產(chǎn)業(yè)集中度的提高，美國(guó)一些正規(guī)的制藥企業(yè)就在這一時(shí)期形成雛形，如默克、輝瑞、施貴寶等，后來(lái)他們都成了美國(guó)制藥企業(yè)的中流砥柱。

1938年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》——將科學(xué)研究引入制藥工業(yè)

1.背景：1937年，田納西州Massengil制藥廠的主任藥師瓦特金斯（Harold Wotkins）為了滿足兒童服用磺胺藥的口感，在既沒(méi)做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，也沒(méi)做人體試驗(yàn)的情況下，自作主張用二甘醇代替酒精配制了一種叫作“Elixir Sulfanilamide”的磺胺酏制劑，用于治療各類感染疾病。1937年10月11日，美國(guó)俄克拉荷馬州Tulsa的詹姆斯·斯特芬森醫(yī)生打電報(bào)給美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)（AMA）詢問(wèn)“磺胺酏”的配方。經(jīng)他治療的7位病人因服用磺胺酏死亡。美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)馬上通知藥廠停止銷售，并對(duì)全美國(guó)的醫(yī)生發(fā)出了用藥警告（這次警告并沒(méi)有引起足夠的重視）。這次事件造成了107人死亡！在FDA官員詢問(wèn)瓦特金斯時(shí)，這位化學(xué)家不承認(rèn)二甘醇有毒，并當(dāng)著FDA官員的面喝下4支磺胺酏。當(dāng)時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)癥狀，第二天出現(xiàn)中毒癥狀時(shí)，他詢問(wèn)AMA有沒(méi)有解毒的辦法。磺胺酏沒(méi)有要他的命，但當(dāng)他得知107個(gè)無(wú)辜的人，而且大多數(shù)是兒童死于他的磺胺酏制劑時(shí)，這位藥劑師還是羞愧地自殺了。這一慘案震驚了全美國(guó)，導(dǎo)致國(guó)會(huì)迅速通過(guò)了1938年的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》。

2.立法：回顧磺胺酏事件，盡管磺胺酏造成了107人死亡，但按照1906年的《純凈食品和藥品法》卻沒(méi)辦法懲治“磺胺酏”的肇事者M(jìn)assengil制藥廠。因?yàn)?906年的《純凈食品和藥品法》對(duì)假藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)是：標(biāo)示與內(nèi)容物不一致才是“假藥”。“Elixir Sulfanilamide”這標(biāo)簽沒(méi)有錯(cuò)，活性成分是磺胺，只不過(guò)用二甘醇代替了乙醇做溶劑，二甘醇也是醇，也可以稱作“酏”。二甘醇有毒？我不知道。應(yīng)該先做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)？法律并沒(méi)有規(guī)定這么做。最后，F(xiàn)DA作為起訴人，只得追究說(shuō)“Elixir”意指乙醇，所以用二甘醇取代乙醇屬于違法。法院只處罰了制藥商26,000美元，平均每個(gè)死者240美元。國(guó)會(huì)對(duì)磺胺酏事件的起因和藥物的安全管控進(jìn)行了辯論。在提出如何防范此類事件時(shí)，F(xiàn)DA認(rèn)為：如果要杜絕磺胺酏事件，必須修改1906年的法律，把毒藥拒絕在市場(chǎng)之外。至此，F(xiàn)DA第一次提出了“新藥”的概念，第一次提出新藥上市前監(jiān)管的概念，即，新藥上市前必須向FDA提交藥物的毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)FDA批準(zhǔn)（pre-market decision），才可以上市跨州交易。此提案遭到了絕大多數(shù)制藥商堅(jiān)決反對(duì)，他們堅(jiān)持美國(guó)刑事法定義的犯罪認(rèn)定過(guò)程，即：只有藥物造成傷害之后，法院才可以根據(jù)傷害結(jié)果進(jìn)行處罰或判罪，在不違背1906年法律的情況下，F(xiàn)DA無(wú)權(quán)干涉藥品的交易。

在磺胺酏事件初期，新聞報(bào)道有意識(shí)將民眾的憤怒和疑惑轉(zhuǎn)移到種族偏見(jiàn)。大肆報(bào)道服用磺胺酏死亡的是行為不檢點(diǎn)的黑人（磺胺酏治療性?。?。但是，F(xiàn)DA很快統(tǒng)計(jì)出詳細(xì)的死亡名單，實(shí)際上受害者中大多數(shù)是白人，很多是婦女和兒童。FDA在公布事件的過(guò)程中，尤其突出了對(duì)其中14位死亡兒童的報(bào)道。并且把4歲白人女孩Joan Nidiffer生前可愛(ài)的照片和她媽媽寫(xiě)給羅斯?？偨y(tǒng)的信刊登在報(bào)紙上，發(fā)往全國(guó)，扭轉(zhuǎn)了輿論的傾向性。FDA的修改法案很快贏得了公眾和國(guó)會(huì)中大多數(shù)議員的支持。

當(dāng)時(shí)國(guó)會(huì)負(fù)責(zé)審議FDA提案的是國(guó)會(huì)商業(yè)委員會(huì)，主席是眾議員Lea。正是他在1937年扼殺了FDA要求修改1906年法律的提案。迫于輿論的壓力，國(guó)會(huì)緊急討論食品藥品法案的修改問(wèn)題，在最后表決前，Lea給FDA的Campell局長(zhǎng)打電話：“難道現(xiàn)有的法案就不能阻止磺胺酏這樣的悲劇嗎”？Campell的回答很堅(jiān)決：“不能！”就這樣，通過(guò)了1938年的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》。

3.執(zhí)法：1938年之前的美國(guó)制藥行業(yè)，除了“專賣藥”就是“專利藥”，要么就是“秘方藥”。紐約的“輝瑞-嗎啡”可能和洛杉磯的“輝瑞-嗎啡”根本就不是一種藥物。而“專利藥”可能就是買個(gè)秘方，到專利局申請(qǐng)個(gè)“商標(biāo)”，這藥就是“專利”藥了。根據(jù)1906年法律，只要瓶子標(biāo)簽寫(xiě)的和里面裝的內(nèi)容一致，就是合法的。所以，守法的商人從歐洲進(jìn)口點(diǎn)原料，裝入小瓶子，貼個(gè)標(biāo)簽就算制藥了。也可以自己合成化學(xué)原料，再裝入小瓶，貼上自己的商標(biāo)，就可以賣了。制藥商把大量的錢(qián)花在廣告上，花大價(jià)錢(qián)把廣告登在JAMA上。沒(méi)有人愿意去搞研究，搞開(kāi)發(fā)。假藥、劣藥、真藥、仿藥，沒(méi)有人說(shuō)得清。

1938年的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》終結(jié)了舊的制藥方式：制造或購(gòu)買化學(xué)物質(zhì)，裝入瓶子，貼個(gè)標(biāo)簽當(dāng)藥賣的時(shí)代結(jié)束了；向“專利販子”購(gòu)買“專利”做藥行不通了;要與大學(xué)和研究單位的“實(shí)驗(yàn)室”合作才能“制藥”；制藥商必須要建立研發(fā)部門(mén)，成立自己的實(shí)驗(yàn)室，因?yàn)椴蝗绱?，你就沒(méi)辦法回答FDA的“安全性”質(zhì)詢；“對(duì)自己出售的產(chǎn)品無(wú)所知或知之甚少”，“對(duì)人類疾病無(wú)所知或知之甚少”的制藥商混不下去了，因?yàn)镕DA在審查“新藥”和“安全”時(shí)，實(shí)際上加入了“治療作用”的考量，“無(wú)知”的藥商無(wú)法回答FDA的提問(wèn)，無(wú)法滿足FDA的“新藥”“安全”的要求；1943年，美國(guó)法院對(duì)“United States v.Dotterweich”的判決告知：制藥企業(yè)的擁有者或經(jīng)營(yíng)者個(gè)人要對(duì)藥品質(zhì)量和結(jié)果承擔(dān)法律責(zé)任。

于是，大量的制藥企業(yè)倒閉，而實(shí)力雄厚的企業(yè)借勢(shì)發(fā)展。1938年之前，美國(guó)前200家制藥企業(yè)的科技人員不過(guò)幾千人，但到了20世紀(jì)40年代，制藥企業(yè)雇傭的科技人員達(dá)到了58000人。1940年之前，默克只不過(guò)是一家制造維生素的工廠，后來(lái)成了制藥巨頭。二戰(zhàn)之前，輝瑞主要生產(chǎn)枸櫞酸；二戰(zhàn)中，輝瑞開(kāi)發(fā)了青霉素的工業(yè)化方法，戰(zhàn)后成了生產(chǎn)抗生素的巨頭。戰(zhàn)后經(jīng)濟(jì)發(fā)展和FDA的監(jiān)管介入，使得制藥商意識(shí)到，與其生產(chǎn)很多品種，還不如通過(guò)研發(fā)找出一兩個(gè)有效藥物。研發(fā)可以給企業(yè)帶來(lái)更為豐厚的利潤(rùn)。在20世紀(jì)50年代，史克制藥自己就從15,000個(gè)產(chǎn)品中淘汰了14,940個(gè)，僅剩下60個(gè)。美國(guó)真正的制藥工業(yè)，從1938年的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》開(kāi)始。

1962年《Kefauver-Harris修正案》——對(duì)藥品的全生命周期監(jiān)管

1.背景：1938年的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》是一部偉大的法案，該法案把美國(guó)的制藥工業(yè)帶入了后20年的繁榮。但《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》并沒(méi)有從根本上解決藥物安全性問(wèn)題。1961年，凱爾西醫(yī)生剛到FDA就任醫(yī)學(xué)審查員一個(gè)月，有一份商品名為Kevadon的常規(guī)申請(qǐng)書(shū)擺在了凱爾西面前。這個(gè)藥品已經(jīng)在歐洲和澳大利亞等國(guó)上市3年了，用于催眠、治療妊娠性嘔吐，其化學(xué)成分是“撒利多胺Thalidomide”。該藥物的申請(qǐng)人是梅里爾公司，由于該公司在FDA的聲譽(yù)不太好，所以凱爾西有意放緩了審查節(jié)奏,開(kāi)始認(rèn)真翻閱有關(guān)撒利多胺的文獻(xiàn)。凱爾西在審閱梅里爾公司的申請(qǐng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)該藥物用以治療孕婦的惡心、嘔吐。這使她想起20年前她和丈夫合作研究抗瘧疾藥物時(shí)，在實(shí)驗(yàn)用兔子身上發(fā)現(xiàn)藥物可以通過(guò)胎盤(pán)吸收影響胎兒的發(fā)育。為此，她一直關(guān)注孕婦用藥安全，對(duì)Kevadon表現(xiàn)出了格外的慎重。凱爾西要求梅里爾公司提交有關(guān)Kevadon的孕婦及嬰兒毒性補(bǔ)充數(shù)據(jù)。梅里爾公司認(rèn)為撒利多胺已經(jīng)在歐洲和澳大利亞等上市3年，每天全世界有200萬(wàn)人服用，凱爾西的要求屬于吹毛求疵。梅里爾公司的老板直接給當(dāng)時(shí)FDA的局長(zhǎng)打電話，要求盡快批準(zhǔn)Kevadon在美國(guó)上市。凱西爾堅(jiān)持沒(méi)有可靠的嬰兒毒性數(shù)據(jù)堅(jiān)決不批的原則。就在僵持不下的時(shí)候，1961年12月，澳大利亞醫(yī)生在《柳葉刀》上發(fā)表了有關(guān)撒利多胺對(duì)嬰兒毒性的報(bào)告：該藥物有可能造成嬰兒四肢發(fā)育缺陷，即“海豚嬰兒”。這時(shí)，梅里爾公司已經(jīng)向全美2000多名醫(yī)生發(fā)出了250萬(wàn)片Kevadon，用于孕婦毒性測(cè)試（注意：按照1938年的法律，開(kāi)展人體試驗(yàn)是不需要批準(zhǔn)的）。梅里爾公司緊急召回了所有樣品。1962年初，全球出現(xiàn)了約12000例因服用撒利多胺造成發(fā)育缺陷的“海豚嬰兒”，而美國(guó)僅出現(xiàn)17例。凱爾西的藥理學(xué)知識(shí)和藥理學(xué)經(jīng)驗(yàn)，尤其是她對(duì)科學(xué)、對(duì)實(shí)驗(yàn)證據(jù)的固執(zhí)，使美國(guó)躲過(guò)了一場(chǎng)可怕的藥物災(zāi)難。

2.立法：1961年的“反應(yīng)?！笔录?，使得美國(guó)國(guó)會(huì)在1962年8月通過(guò)了改變?nèi)蛑扑幐拍詈椭扑幧鷳B(tài)的、至今還在沿用的《Kefauver-Harris修正案》。這部法案開(kāi)啟了執(zhí)法機(jī)構(gòu)對(duì)藥物從設(shè)計(jì)到使用的全過(guò)程監(jiān)管。但是，我們不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為如果沒(méi)有“反應(yīng)停”事件，就不會(huì)產(chǎn)生這樣的法律。其實(shí)，早在1938年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》之前，F(xiàn)DA就在醞釀對(duì)藥物有效性的監(jiān)管。只不過(guò)無(wú)論是當(dāng)時(shí)的制藥工業(yè)水平，還是制藥業(yè)對(duì)監(jiān)管的抵觸，都阻止了其出臺(tái)。由于1962年之前FDA已經(jīng)對(duì)藥理學(xué)和毒理學(xué)在監(jiān)管中的應(yīng)用做了很多努力，并積累了很多數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn),當(dāng)“反應(yīng)停”事件出現(xiàn)時(shí)，F(xiàn)DA很好地抓住了機(jī)會(huì)，充分利用媒體、政黨、社團(tuán)的優(yōu)勢(shì)，迫使國(guó)會(huì)修改1938年法案，迫使制藥企業(yè)“就范”。

回顧1962年“反應(yīng)?！笔录昂?，F(xiàn)DA在國(guó)會(huì)與反對(duì)派的爭(zhēng)斗初期，F(xiàn)DA本來(lái)也沒(méi)有對(duì)修法抱有很大的希望。因?yàn)榧幢闶?962年修正案的提出者Kefauver議員，他提案的初衷也不是要推進(jìn)藥物的“安全+有效”監(jiān)管。Kefauver本來(lái)一直在競(jìng)選美國(guó)的副總統(tǒng)，幾經(jīng)折騰，失敗以后，才開(kāi)始國(guó)會(huì)的商業(yè)反壟斷工作。為了贏得公眾的支持，他看準(zhǔn)了當(dāng)時(shí)民憤極大的藥物價(jià)格壟斷。他打擊制藥大佬的主要武器就是攻擊“藥物專利制度”。他認(rèn)為制藥企業(yè)利用專利保護(hù)制度掠奪了太多的財(cái)富，甚至犧牲民眾健康，為富不仁，提出縮短甚至取消對(duì)藥物的專利保護(hù)，至少政府要對(duì)某些藥物進(jìn)行“強(qiáng)制許可”。美國(guó)的制藥企業(yè)對(duì)這位議員又恨又怕。他們疾呼“Kefauver是美國(guó)制藥的殺手，他在毀掉美國(guó)的制藥工業(yè)”。Kefauver為了增加“火力”，拉FDA“入伙”，F(xiàn)DA要求對(duì)制藥企業(yè)加強(qiáng)監(jiān)管、提高藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的訴求正符合Kefauver的需求。FDA順便夾帶了一直試圖推行的、屢遭制藥企業(yè)反對(duì)的、在1938年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》“藥物安全”基礎(chǔ)之上，強(qiáng)化為“藥物安全+有效”的提案。另一位參議員Harris提出了一個(gè)折中的提案，即從Kefauver提案中去掉專利部分，保留藥物質(zhì)量強(qiáng)化監(jiān)管的部分。

就在此時(shí)，“反應(yīng)?！笔录毓饬?。1962年華盛頓郵報(bào)周日版的一篇文章，舉國(guó)震驚！要不是FDA的凱爾西，美國(guó)可能會(huì)出現(xiàn)成千上萬(wàn)的“海豚嬰兒”，這件事把美國(guó)人嚇壞了。在該文發(fā)表的第三天，國(guó)會(huì)幾乎是一邊倒地通過(guò)了Harris的折中提案，這就是“現(xiàn)代藥物法規(guī)圣經(jīng)”的1962年《Kefauver-Harris修正案》。在檢討“反應(yīng)?！笔录倪^(guò)程中，國(guó)會(huì)和制藥業(yè)都認(rèn)識(shí)到了“反應(yīng)?！钡乃幬镌O(shè)計(jì)缺陷是悲劇發(fā)生的源頭。于是，F(xiàn)DA看準(zhǔn)時(shí)機(jī)，在該法案中一股腦地塞進(jìn)了安全、有效、臨床試驗(yàn)前管理（IND、）臨床試驗(yàn)管理（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期），制造過(guò)程管理GMP等。如此多的變更一次性通過(guò)，一方面是由于國(guó)會(huì)議員和民眾面對(duì)藥物災(zāi)難的恐懼，更重要的是FDA在災(zāi)難出現(xiàn)之前已經(jīng)做了將近10年的工作準(zhǔn)備，加上美國(guó)國(guó)會(huì)和FDA對(duì)災(zāi)難發(fā)生原因的客觀、科學(xué)的分析。

1962年《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法修正案》（《Kefauver-Harris修正案》）完成了舉證責(zé)任倒置，F(xiàn)DA可以僅根據(jù)制藥商起草和提供的證據(jù)對(duì)新藥是否有效做出判斷。正是這個(gè)責(zé)任的轉(zhuǎn)變扭轉(zhuǎn)了藥品研發(fā)、檢測(cè)和銷售的方式。

3.執(zhí)法：1938年一直到20世紀(jì)60年代的制藥工業(yè)是化學(xué)合成科學(xué)家大顯身手的時(shí)代，我們稱其為化學(xué)制藥時(shí)代。1962年的《Kefauver-Harris修正案》改變了這一切。FDA不再是藥品出廠的檢驗(yàn)員，F(xiàn)DA的監(jiān)管方式由檢測(cè)和檢驗(yàn)轉(zhuǎn)向了審核和檢查，由事后查證追責(zé)轉(zhuǎn)向了事前審核批準(zhǔn)，由尋找證據(jù)轉(zhuǎn)成舉證責(zé)任倒置。FDA從藥品質(zhì)量檢查者一下成了制藥企業(yè)的主宰者，F(xiàn)DA要審查藥物設(shè)計(jì)，審核臨床試驗(yàn)，評(píng)估有效性的證據(jù)……

藥物研發(fā)各階段資金投入百分比（%）

為了應(yīng)付FDA的藥物審查制度，制藥商不得不招聘大量的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，以應(yīng)對(duì)FDA的IND、PhaseⅠ、PhaseⅡ和PhaseⅢ。各大制藥公司都成立了龐大的醫(yī)學(xué)部、藥學(xué)部、統(tǒng)計(jì)學(xué)部。藥物研發(fā)和FDA申報(bào)一夜之間成了各制藥企業(yè)的主要成本。這就出現(xiàn)了現(xiàn)代制藥中所謂的“法規(guī)成本”。有人直接稱之為“FDA成本”。

藥物審批的時(shí)間翻了幾倍，出現(xiàn)了所謂的“drug lag（藥物停滯）”，藥價(jià)飛漲，民眾和企業(yè)怨聲載道。

為了獲得FDA的通過(guò)，這一時(shí)期，美國(guó)制藥企業(yè)將大量的現(xiàn)代技術(shù)用于制藥研究和生產(chǎn)，如紅外技術(shù)、紫外技術(shù)、高壓液相技術(shù)、氣相分析技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)、核磁共振技術(shù)等，都是這段時(shí)間進(jìn)入制藥工業(yè)的。這足以說(shuō)明這個(gè)時(shí)期盡管制藥企業(yè)遇到了困境，但是制藥技術(shù)和制藥理念卻在進(jìn)步。正是由于這一時(shí)期出現(xiàn)了偉大的DNA技術(shù)，才有了今天的生物制藥。1960-1980年這20年，美國(guó)的制藥工業(yè)無(wú)論從規(guī)模還是上市新藥的數(shù)量和質(zhì)量方面都是世界第一位的，F(xiàn)DA的法規(guī)模式也為全世界所模仿。

表1.其他國(guó)家效仿FDA法規(guī)情況

1984年《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期恢復(fù)法》——競(jìng)爭(zhēng)與壟斷同行

1.背景：1962年的《Kefauver-Harris修正案》無(wú)疑是人類制藥史上的一部偉大法案，被后人稱之為“現(xiàn)代藥物法規(guī)圣經(jīng)”。但是，由于法規(guī)變化幅度之大，審批標(biāo)準(zhǔn)之嚴(yán)格，加之無(wú)論是監(jiān)管者FDA，還是被監(jiān)管者制藥企業(yè)都沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)。所以很快就出現(xiàn)了藥物價(jià)格飛漲、藥物申請(qǐng)積壓、新藥上市速度減慢、市場(chǎng)用藥短缺的局面。1965年，美國(guó)政府推出了社保改革，急需大量的廉價(jià)藥物入市以解燃眉之急。由于1962年的法律只監(jiān)管“新藥”，而沒(méi)有為“仿制藥”開(kāi)辟特殊的申請(qǐng)通道。雖然在1966年藥物有效性評(píng)價(jià)（DESI）之后有了仿制藥的“文獻(xiàn)NDA”（paper-NDA）申請(qǐng)分類，但沒(méi)有從根本上解決“仿制藥”的審批標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題。為了證實(shí)“仿制藥”的安全、有效性，大多數(shù)仿制藥還是要重復(fù)費(fèi)錢(qián)、費(fèi)時(shí)、費(fèi)力的臨床實(shí)驗(yàn)。當(dāng)然，這里除了技術(shù)和學(xué)術(shù)之爭(zhēng)，更關(guān)鍵的是，創(chuàng)新藥制造商的利益代言人一直在國(guó)會(huì)阻撓有關(guān)仿制藥的立法改革。

1983年，美國(guó)社保改革已歷經(jīng)18年，但美國(guó)民眾和美國(guó)政府每年還要為“專利藥”支付高額的“專利”費(fèi)用。社會(huì)各界對(duì)FDA群起而攻之：政府指責(zé)FDA不作為，沒(méi)有出臺(tái)仿制藥的審批標(biāo)準(zhǔn)；民眾指責(zé)FDA推高了藥物價(jià)格；創(chuàng)新藥商抱怨FDA的審批占用了過(guò)多的專利保護(hù)時(shí)間；仿制藥商指責(zé)FDA要他們重復(fù)已經(jīng)上市幾年、十幾年的藥物臨床實(shí)驗(yàn)是毫無(wú)意義的浪費(fèi)……

2.立法：1983年，羅氏制藥將仿制藥商Bolar告到了法院，說(shuō)是Bolar侵犯了自己的專利權(quán)。Bolar為申請(qǐng)鹽酸氟西泮的仿制藥上市，從加拿大進(jìn)口了鹽酸氟西泮原料，向FDA提交了仿制藥申請(qǐng)。Bolar認(rèn)為，自己僅僅是為了提交申請(qǐng)，并沒(méi)有打算在專利期內(nèi)上市仿制藥，所以不算侵權(quán)。美國(guó)上訴法院認(rèn)為Bolar將專利產(chǎn)品用于有著明顯商業(yè)目的的臨床實(shí)驗(yàn)，屬于侵權(quán)，但同時(shí)認(rèn)為，在專利期內(nèi)禁止仿制藥用專利產(chǎn)品提交申請(qǐng)文件，變相地延長(zhǎng)了專利保護(hù)期（因?yàn)榉轮扑幍纳暾?qǐng)要占用3 ～ 5年的時(shí)間），也不合法。最后，把矛盾交到了國(guó)會(huì)。美國(guó)國(guó)會(huì)于1984年通過(guò)了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期恢復(fù)法》。該法律對(duì)仿制藥的定義進(jìn)行了大膽的改革，創(chuàng)造了簡(jiǎn)約新藥申請(qǐng)（ANDA）的解決方案，即專利到期后，仿制藥可以采用專利藥的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提交仿制藥申請(qǐng)，只需證明仿制藥與專利藥的生物等效、藥學(xué)等效、治療可替代，即可獲得FDA批準(zhǔn)。而且，凡是用于FDA提交的均不構(gòu)成侵權(quán)（FDA 安全港）。同時(shí)給予專利藥適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)獨(dú)占期和專利期延長(zhǎng)的補(bǔ)償。如果說(shuō)1962年的《Kefauver-Harris修正案》反映了美國(guó)FDA監(jiān)管的科學(xué)和嚴(yán)謹(jǐn)，1984年的仿制藥立法改革則反映了美國(guó)FDA監(jiān)管的靈活和睿智。1984年的法案很好地解決了鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新和通過(guò)仿制藥引入市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的矛盾。

美國(guó)制藥工業(yè)的反摩爾定律

3.執(zhí)法：1938年的《食品、藥品和化妝品法》和1962年的《Kefauver-Harris修正案》主要體現(xiàn)了FDA監(jiān)管的嚴(yán)厲、刻薄和對(duì)科學(xué)數(shù)據(jù)的要求。而1984年的仿制藥立法改革提出了“生物等效”“藥學(xué)等效”和“治療可替代”的概念，大大簡(jiǎn)化了仿制藥的入市成本和速度。這又一次改變了美國(guó)制藥業(yè)的生態(tài)。美國(guó)制藥工業(yè)出現(xiàn)了令人恐懼的“專利懸崖”。廉價(jià)仿制藥吞噬著原創(chuàng)藥的市場(chǎng)，仿制藥的處方占有率從1984年的19%，上升到2016年的接近90%。盡管如此，專利期延長(zhǎng)和數(shù)據(jù)獨(dú)占使得對(duì)新藥的投入仍然可以獲取巨大利潤(rùn)。面對(duì)仿制藥，新藥導(dǎo)向的制藥巨頭們只有投入更多的資源、以更快的速度，尋找更多的、更有效的藥物。

由于FDA監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)提高，使得新藥上市的費(fèi)用變大。相對(duì)于其他高科技領(lǐng)域效益率每18個(gè)月翻一番的“摩爾定律”，制藥工業(yè)卻出現(xiàn)了行業(yè)獨(dú)有的“反摩爾定律”，即每10億美元投入上市新藥的數(shù)目，每10年向下翻一番。

據(jù)福布斯2012年的統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每上市一個(gè)新藥大約需要10～15年，平均費(fèi)用13～40億美元，最高的可以達(dá)到110 ～ 120億美元。僅臨床實(shí)驗(yàn)一項(xiàng)的平均費(fèi)用就達(dá)1 ～ 10億美元，且進(jìn)入臨床試驗(yàn)后的淘汰率為90%。從財(cái)務(wù)費(fèi)用的角度來(lái)看，小公司沒(méi)有生存空間，因?yàn)槿绱烁叩馁M(fèi)用和如此高的風(fēng)險(xiǎn)，僅靠自身融資和風(fēng)險(xiǎn)投資是沒(méi)辦法做下去的。于是，制藥界開(kāi)始了大規(guī)模的兼并和重組，大公司通過(guò)吸收小公司有價(jià)值的新藥，建立產(chǎn)品管線（Product Pipeline）。這樣，創(chuàng)新型小公司可以利用大公司的資金和藥物申報(bào)平臺(tái)及商業(yè)運(yùn)作平臺(tái)使自己的產(chǎn)品上市；大公司則通過(guò)吸收價(jià)值高、失敗率低的產(chǎn)品降低投資風(fēng)險(xiǎn)。仿制藥公司則通過(guò)兼并重組重新劃分市場(chǎng)，形成銷售壟斷和價(jià)格壟斷。

這一時(shí)期，美國(guó)制藥的特點(diǎn)可以歸納為：①專利懸崖，專利訴訟；②兼并、重組；③產(chǎn)品壟斷，企業(yè)壟斷，銷售壟斷，利潤(rùn)壟斷；④計(jì)算機(jī)輔助，高通量篩選；⑤生物技術(shù)，生物制藥。

（未完，待續(xù)）