李華福， 謝群， 葉嘯， 聶奇?zhèn)?/p>

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程。

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和全球老齡化人口數(shù)量的增加，前列腺癌已成為威脅男性健康的一大問題，每年有超過一百萬新增前列腺癌患者，每年因前列腺癌死亡的人數(shù)達(dá)到三十萬[1]。因?yàn)榍傲邢偬禺愋钥乖褢?yīng)用于前列腺癌的早期診斷，使得早期前列腺癌的發(fā)現(xiàn)成為可能[2]。早期前列腺癌的治療主要包括前列腺癌根治術(shù)以及放射治療，前列腺癌根治性切除術(shù)作為早期局限性前列腺癌最重要的治療方法，可有效降低病死率，但身體狀況差及存在嚴(yán)重心肺疾病的患者，不能耐受手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。放射治療作為局限性前列腺癌患者治療的一種有效方法，包括外放射治療(external beam radiotherapy，EBRT)與近距離放射治療(brachy therapy，BT)。隨著放射技術(shù)的革新，調(diào)強(qiáng)適形照射技術(shù)對(duì)前列腺癌的放射治療效果得到肯定[4]，有循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)外放射治療對(duì)局限性前列腺癌有較好的療效[5]，同時(shí)前列腺粒子植入BT和根治性前列腺切除術(shù)治療局限性前列腺癌的療效也得到循證醫(yī)學(xué)的肯定[6]。但是，目前關(guān)于粒子植入BT與EBRT對(duì)于早期局限性前列腺癌治療療效的比較資料較少，各研究結(jié)果尚有所不同。對(duì)于存在明顯手術(shù)禁忌證以及不愿行手術(shù)治療的患者，粒子植入BT和EBRT都可以成為患者新的選擇方式，但是有關(guān)兩者對(duì)于局限性前列腺癌的治療效果以及不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道較少。本文通過循證醫(yī)學(xué)meta分析方法，對(duì)兩種方法治療早期前列腺癌的療效進(jìn)行比較，旨在為臨床治療早期局限性前列腺癌提供循證依據(jù)。

材料與方法

1.數(shù)據(jù)來源和資料選擇

聯(lián)合選用以下檢索詞:“Prostate carcinoma(前列腺癌)”，“brachy therapy(近距離放射治療)”，“external beam radiotherapy(外放射治療)”，檢索PubMed、Embase、spinger、Wiley-Blackwell、中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫發(fā)表的臨床試驗(yàn)研究論文，并對(duì)各納入文獻(xiàn)及有關(guān)綜述文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)目錄進(jìn)行篩查，檢索時(shí)間截至2017年7月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對(duì)象為臨床確診的局限性前列腺癌患者；②臨床對(duì)照類型為前列腺放射性粒子植入BT與EBRT對(duì)于前列腺癌的治療療效比較的臨床試驗(yàn)研究，包括BT對(duì)比EBRT，BT+EBRT對(duì)比BT，BT+EBRT對(duì)比EBRT；③研究設(shè)計(jì)類型為前瞻觀察性對(duì)照研究和回顧性病例對(duì)照研究。

首先閱讀文獻(xiàn)摘要,然后選擇滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，閱讀相關(guān)綜述以補(bǔ)充未檢索到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 。資料確認(rèn)后，提取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選：由課題組2人分別檢索上述數(shù)據(jù)庫并瀏覽問題及摘要，去重并排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)下載獲得全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)有分歧或難以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究通過第3人進(jìn)行討論、分析。采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿分為9分，從3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分：①BT對(duì)比EBRT，BT+EBRT對(duì)比BT，BT+EBRT對(duì)比EBRT研究對(duì)象的選擇；②BT對(duì)比EBRT，BT+EBRT對(duì)比BT，BT+EBRT對(duì)比EBRT研究對(duì)象的可比性；③結(jié)局的確定。將評(píng)分≥6分的納入文獻(xiàn)視為質(zhì)量較高的文獻(xiàn)，<6分的文獻(xiàn)視為質(zhì)量較低的文獻(xiàn)。

2.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用STATA 12．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)各實(shí)驗(yàn)的齊性檢驗(yàn)結(jié)果，若P<0.05，說明各實(shí)驗(yàn)結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之則說明各試驗(yàn)結(jié)果具有同質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型。效應(yīng)量為總生存率、無生化復(fù)發(fā)率、五年無生化復(fù)發(fā)患者數(shù)、胃腸道毒性≥2分患者數(shù)。采用χ2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)定為P=0.1，I2設(shè)定為50%，當(dāng)P>0.1且I2≤50%時(shí)，各研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)P≤0.1且I2>50%時(shí)，通過結(jié)合Galbraith圖分析盡量找出異質(zhì)性來源，若找不到異質(zhì)性來源則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。采用Begg和Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，若存在發(fā)表偏倚，則采用剪補(bǔ)法進(jìn)行校正。對(duì)納入研究采取逐一剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，觀察總合并效應(yīng)量的變化以判斷Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索篩選流程和結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)8028篇，去重后獲得7343篇；通過閱讀題目和摘要，篩選出可能相關(guān)的文獻(xiàn)152篇；通過進(jìn)一步閱讀全文，排除掉綜述、非前瞻性隊(duì)列研究、會(huì)議摘要、重復(fù)、缺乏結(jié)局指標(biāo)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的133篇文獻(xiàn)后，最終納入20篇文獻(xiàn)[7-25](圖1)。

2.納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌的5年無腫瘤生存人數(shù)比較。 圖3 EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌的生存時(shí)間比較。 圖4 EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌術(shù)后胃腸道毒性評(píng)分≥2分的患者人數(shù)比較。圖5 EBRT與粒子植入BT聯(lián)合EBRT治療中高危局限性前列腺癌的生化無進(jìn)展生存時(shí)間比較。 圖6 粒子植入BT與粒子植入BT聯(lián)合EBRT治療中高危局限性前列腺癌的患者生化無進(jìn)展生存時(shí)間比較。

納入研究的基本特征見表1。有11個(gè)研究對(duì)比單獨(dú)BT與單獨(dú)EBRT治療局限性前列腺癌的療效,患者例數(shù)分別為3538例和4805例。有3個(gè)研究對(duì)比EBRT聯(lián)合BT與單獨(dú)BT治療局限性前列腺癌的療效,患者例數(shù)分別為284例和577例。有5個(gè)研究對(duì)比EBRT聯(lián)合BT與單獨(dú)EBRT治療局限性前列腺癌的療效,患者例數(shù)分別為950例和803例。此次meta分析納入研究的NOS評(píng)分均≥6分，平均得分約7.0分，質(zhì)量較高。

3.EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌的5年無腫瘤生存人數(shù)比較

最終獲得 7個(gè)符合要求的研究[7-12，14]，共5212例病例，其中粒子植入BT 2240例，EBRT 2972例(表1)。從以上研究中提取術(shù)后5年的無瘤生存例數(shù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行齊性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性(P=0.122)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析提示匯總的RR=0.95，95%CI:0.90～1.00，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038，圖2)，粒子植入BT治療早期局限性前列腺癌的5年無腫瘤生存人數(shù)較EBRT多。敏感性分析結(jié)果表明排除單篇文獻(xiàn)后的合并效應(yīng)值RR波動(dòng)在0.925～0.976之間，與總合并效應(yīng)值基本一致,提示本次研究結(jié)果穩(wěn)定。

4.EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌的生存時(shí)間比較

最終獲得3個(gè)符合要求的研究[8,11，13]，共4087例病例，其中粒子植入BT 1971例，EBRT 2116例(表1) 。從以上研究中提取總生存時(shí)間，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行齊性檢驗(yàn),結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性(P=0.498)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析提示匯總的ES=2.06，95%CI:1.24～2.89，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001，圖3)，粒子植入BT治療早期局限性前列腺癌的患者總生存時(shí)間大于EBRT。敏感性分析結(jié)果表明排除單篇文獻(xiàn)后的合并效應(yīng)值ES波動(dòng)在0.95～0.10之間，與總合并效應(yīng)值基本一致，提示本次研究結(jié)果穩(wěn)定。

5.EBRT與粒子植入BT治療低危局限性前列腺癌術(shù)后胃腸道毒性評(píng)分≥2分的患者人數(shù)比較

最終獲得3個(gè)符合要求的研究[15,17,18]，共1335例病例，其中粒子植入BT 467例，EBRT 868例(表1)。從以上研究中提取總生存時(shí)間，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行齊性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性(P=0.942)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析提示匯總的RR=6.37，95%CI:3.95～10.27，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001，圖4)，粒子植入BT治療早期局限性前列腺癌術(shù)后胃腸道毒性評(píng)分≥2分的患者人數(shù)少于EBRT。敏感性分析結(jié)果表明排除單篇文獻(xiàn)后的合并效應(yīng)值ES波動(dòng)在6.10～6.30之間，與總合并效應(yīng)值基本一致,提示本次研究結(jié)果穩(wěn)定。

6.EBRT與粒子植入BT聯(lián)合EBRT治療中高危局限性前列腺癌的生化無進(jìn)展生存時(shí)間比較

最終獲得6個(gè)符合要求的研究[8，22-26]，共2332例病例，其中粒子植入BT聯(lián)合EBRT 1141例，EBRT 1191例(表1)。從以上研究中提取生化無進(jìn)展生存時(shí)間，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行齊性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性(P=0.521)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析提示匯總的ES=1.59，95%CI:1.24～1.93，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001，圖5)，粒子植入BT聯(lián)合EBRT治療早期局限性前列腺癌的患者術(shù)后生化無進(jìn)展生存時(shí)間高于EBRT。敏感性分析結(jié)果表明排除單篇文獻(xiàn)后的合并效應(yīng)值ES波動(dòng)在0.94～0.99之間，與總合并效應(yīng)值基本一致,提示本次研究結(jié)果穩(wěn)定。

7.粒子植入BT與粒子植入BT聯(lián)合EBRT治療中高危局限性前列腺癌的生化無進(jìn)展生存時(shí)間比較

最終獲得3個(gè)符合要求的研究[19-21]，共861例病例，其中粒子植入BT聯(lián)合EBRT 284例，粒子植入BT 577例(表1)。從以上研究中提取生化無進(jìn)展生存時(shí)間，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行齊性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性(P=0.929)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析提示匯總的ES=1.01，95 % CI:0.97～1.91，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001，圖6)，粒子植入BT聯(lián)合EBRT治療早期局限性前列腺癌的患者生化無進(jìn)展生存時(shí)間大于粒子植入BT。敏感性分析結(jié)果表明排除單篇文獻(xiàn)后的合并效應(yīng)值ES波動(dòng)在0.84～0.89之間，與總合并效應(yīng)值基本一致,提示本次研究結(jié)果穩(wěn)定。

8.發(fā)表偏倚分析

采用Begg和Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，對(duì)各研究進(jìn)行檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)各研究的Begg法檢測(cè)結(jié)果中的Pr>|z|指標(biāo)以及Egger法檢測(cè)中的P>|t指標(biāo)均>0.05，表明本研究中不存在明顯的偏倚。

討 論

粒子植入BT意味著最適形放療，其早在EBRT前就已經(jīng)應(yīng)用于臨床，但由于技術(shù)的限制，不合適的患者選擇，使得這項(xiàng)技術(shù)的效果不佳；再加上患者家屬對(duì)放射源的顧慮，使得這項(xiàng)技術(shù)的臨床應(yīng)用受限。隨著計(jì)算機(jī)輔助治療計(jì)劃系統(tǒng)的出現(xiàn)以及B超技術(shù)的革新 ,使得放射性粒子的植入從過去的開放手術(shù)改為在B超引導(dǎo)下進(jìn)行，成為經(jīng)會(huì)陰皮膚或經(jīng)直腸植入的微創(chuàng)治療。劉利維等[27]通過系統(tǒng)分析粒子植入BT與前列腺癌根治術(shù)治療局限性前列腺癌時(shí)，發(fā)現(xiàn)兩者的生化復(fù)發(fā)生存時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，粒子植入BT較根治性前列腺切除術(shù)創(chuàng)傷小，治療方便，遠(yuǎn)期并發(fā)癥更少[28]。放射性粒子植入治療主要是通過其發(fā)出的γ射線直接殺傷效應(yīng)和由其產(chǎn)生的自由基的間接作用殺死腫瘤細(xì)胞，處于細(xì)胞分裂期和DNA合成后期的腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線最敏感，但外放射治療時(shí)分次短時(shí)的照射只對(duì)分裂期細(xì)胞起作用，其他時(shí)期的腫瘤細(xì)胞卻能迅速恢復(fù)增殖能力，并且細(xì)胞倍增時(shí)間縮短[29]。由于粒子植入BT通過較低的α/β比率放射線來達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的，從而對(duì)周圍的組織器官造成最低的傷害[30]。EBRT從最初的旋轉(zhuǎn)照射和4個(gè)野盒式照射發(fā)展到后來的三維適形放射治療和調(diào)強(qiáng)放射治療，在減少正常周圍組織劑量的同時(shí)，最大限度地提高殺滅腫瘤的劑量；在前列腺癌的根治性治療及姑息治療中均有重要作用。關(guān)于粒子植入BT與EBRT對(duì)局限性前列腺癌的療效對(duì)比，目前缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，并且各研究結(jié)果仍有爭議，因而我們想通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)，分析兩者治療局限性前列腺癌的療效差異。本文分析了兩種治療方法對(duì)早期局限性前列腺癌術(shù)后5年生化無進(jìn)展生存時(shí)間、生存時(shí)間以及胃腸道毒性的影響，發(fā)現(xiàn)接受粒子植入BT的患者中5年生化無進(jìn)展生存時(shí)間以及生存時(shí)間較EBRT長，胃腸道毒性較EBRT明顯降低。雖然本研究納入的均為回顧性隊(duì)列研究，但根據(jù)目前的研究，納入的7篇研究的異質(zhì)性以及發(fā)表偏倚較少，說服力較強(qiáng)，粒子植入BT較EBRT具有明顯的優(yōu)勢(shì)以及較少的放射毒性。粒子植入BT治療前列腺癌能夠?qū)η傲邢倬植慨a(chǎn)生較高的放射劑量從而達(dá)到良好的局部控制率，放射源的劑量分布與放射源距離的平方呈反比的下降，使得核心射線分布局限，避免了周圍組織的損傷，所以能夠保護(hù)大部分膀胱和直腸，將并發(fā)癥的發(fā)生率降至最低[31]。

2017年美國放射學(xué)學(xué)會(huì)和美國近距離放射治療學(xué)會(huì)建議局部中高危前列腺癌患者行放射性粒子植入BT聯(lián)合外放射治療[31]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)達(dá)成共識(shí)，EBRT與前列腺癌根治術(shù)一樣，是前列腺癌的一種根治性治療手段，療效好、適應(yīng)證較廣以及并發(fā)癥較根治性手術(shù)少，適用于各期前列腺癌患者[32]。EBRT的主要特點(diǎn)是安全有效，不良反應(yīng)如性功能障礙、尿路狹窄、尿失禁的發(fā)生率與手術(shù)相比更低[33]。采用粒子植入BT聯(lián)合EBRT的理由是對(duì)于局部高危前列腺癌患者，粒子植入BT只局限于前列腺腺體，而對(duì)于前列腺周圍的一些組織器官如精囊腺、盆腔的淋巴結(jié)作用差[34]。本文分析了粒子植入BT聯(lián)合EBRT對(duì)比單獨(dú)粒子植入BT和單獨(dú)EBRT對(duì)于中高危局限性前列腺癌患者的術(shù)后5年生化無進(jìn)展生存時(shí)間、生存時(shí)間, 發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療無論是生化無進(jìn)展生存時(shí)間還是生存時(shí)間，均優(yōu)于單獨(dú)治療。其中粒子植入BT聯(lián)合EBRT對(duì)比單獨(dú)EBRT納入的是前瞻性隊(duì)列研究，說服力更強(qiáng)；雖然粒子植入BT聯(lián)合EBRT對(duì)比單獨(dú)粒子植入BT納入的是回顧性隊(duì)列研究，但設(shè)計(jì)方法及納入人群數(shù)量均有較強(qiáng)的說服力。本研究異質(zhì)性較低，發(fā)表偏倚在可接受范圍內(nèi)，對(duì)結(jié)論有較強(qiáng)的支持。本研究結(jié)果表明對(duì)于局部中高危前列腺癌患者，除了早期應(yīng)用粒子植入BT外，有足夠的證據(jù)支持聯(lián)合EBRT能達(dá)到更好的效果。

綜上所述，有限證據(jù)表明單獨(dú)粒子植入BT對(duì)于低危前列腺癌患者,生化無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間以及胃腸道毒性均優(yōu)于單獨(dú)EBRT，但尚需更多的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)該結(jié)論。較多的證據(jù)表明，粒子植入BT聯(lián)合EBRT相對(duì)于單獨(dú)粒子植入BT和單獨(dú)EBRT，中高危前列腺癌患者能夠獲得更長的生化無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。眾多數(shù)據(jù)證實(shí)，粒子植入BT與EBRT在充分的適應(yīng)證以及禁忌證下用于低、中、高危前列腺癌患者的治療，均能夠獲得較好的療效，隨著技術(shù)的革新，胃腸道副作用能夠得到更好的控制。

盡管我們通過制定嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，充分應(yīng)用異質(zhì)性分析、敏感性分析以及發(fā)表偏倚等來控制影響研究的可信度，但是由于Meta分析屬于觀察性研究，其結(jié)果可能會(huì)受到偏倚、混雜等因素的影響，加之本文納入了大量回顧性隊(duì)列研究，得出的結(jié)論尚需要更多的研究去證實(shí)和辯證。外放射治療進(jìn)展較快，本次納入的研究時(shí)間跨度較大，可能造成放療精準(zhǔn)度不一，所以對(duì)于胃腸道毒性的研究可能存在一定的差異，該方面的數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步研究。各納入研究所用射線能量及患者的一般情況不完全相同，這些差異也可能會(huì)影響Meta分析結(jié)果的真實(shí)性。對(duì)于相同結(jié)局指標(biāo)的比較，各納入研究的隨訪時(shí)間不完全相同，也可能影響合并結(jié)果的真實(shí)性。