徐勝輝，胡建良，李志江，黃旺生，李貴洲，俞傳明

（杭州格林生物科技股份有限公司，浙江 建德 311604）

0 前言

20世紀30年代，Almquist和 Stokstad報道[1]用苜蓿的乙醚提取物可治愈出血癥。隨后從苜蓿中分離得到一種黃色油狀物，鑒定為2-甲基-3-植基-1，4-萘醌并命名為維生素K1。維生素K1是一種天然產(chǎn)物，在許多植物中的含量較為豐富，因此維生素K1又名葉綠醌。

維生素K1是人體中不可缺少的重要維生素之一。人類可從食物中獲取，還可由人體腸道中的大腸桿菌合成并被吸收利用，因此在一般情況下正常人不會發(fā)生維生素K1缺乏。維生素K1被稱為抗出血維生素，但是隨著研究的深入，維生素K1也被人們廣泛應(yīng)用在畜牧業(yè)，飼料[2]等領(lǐng)域。

1 化學合成維生素K1路線簡介

1.1 Friedel-Crafts烷基化合成法

Friedel-Crafts烷基化合成法是早期合成維生素K1的一種思路。Fieser合成法[1]采用甲萘氫醌1同天然植物醇2在二噁烷溶劑中，以草酸作為催化劑進行F-C反應(yīng)，然后堿化水洗除去多余的1，接著將有機相用氧化銀氧化，得到維生素K1，產(chǎn)率約30%。而Isler[3]是將Fieser合成法中的天然植物醇替換成異植物醇3，其發(fā)現(xiàn)三氟化硼乙醚與草酸相比為更好的催化劑。不足的是文中并未對其產(chǎn)率進行報道（Scheme 1）。

該方法操作簡單，但是產(chǎn)率太低，選擇性不好，限制了其在工業(yè)上的應(yīng)用。由于該F-C烷基化反應(yīng)選擇性差，對甲萘氫醌的2位和3位的取代無選擇性，因此會有異構(gòu)體5的形成。此外，由于在酸性環(huán)境下，側(cè)鏈雙鍵會有部分發(fā)生異構(gòu)化，因此會得到無活性 （Z）雙氫維生素K16和共軛二烯 8的產(chǎn)生，這對于后續(xù)的產(chǎn)物分離也將是巨大的挑戰(zhàn)。另外還有副產(chǎn)物環(huán)合的“色滿醇”7 產(chǎn)生（Scheme 2）。

日本研究人員首次報道用甲萘醌與天然植物醇為原料，在金屬Pd的作用下實現(xiàn)甲萘醌2位的Friedel-Crafts烷基化，但是整體產(chǎn)率不高，且成本較高[4]（Scheme 3）。

由于前人報道F-C合成法多數(shù)用到了金屬氧化劑[5-8]，但是甲萘氫醌1在金屬氧化劑條件下非常容易被氧化，不穩(wěn)定，會帶來很多副產(chǎn)物，于是2016年臺灣祥翊制藥有限公司另辟蹊徑，開發(fā)一條非金屬氧化途徑來合成維生素K1[9]，具體路線如下 （Scheme 4）。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

該路線首先將甲萘醌9氫化酯化成2-甲基-1，4-萘氫醌二烷基酯10，然后單邊水解得到2-甲基-1，4-萘氫醌單烷基酯11，之后化合物11與植物醇發(fā)生F-C反應(yīng)，以較低的產(chǎn)率得到化合物12，化合物12在Na2S2O4氧化作用下得到中等產(chǎn)率的維生素K1。但是Na2S2O4具有自燃性和爆炸性。因此該方法具有很大的安全隱患，并不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 D?tz合成法[10]

D?tz 合成法，首先 Cr（CO）6在苯基鋰 13 和三甲氧 四氟化硼14作用下，得到不穩(wěn)定的關(guān)鍵中間體鉻合物15，該中間體在約50℃條件下非常容易失去一份子CO，進而被一分子乙炔物16所親核進攻，形成不穩(wěn)定中間體17，隨后轉(zhuǎn)化成氫醌單甲基醚三羰基鉻絡(luò)合物18，用常規(guī)的氧化劑可以直接將其轉(zhuǎn)化成維生素K1，但是18也可以先與CO作用，得到萘氫醌衍生物19，并回收Cr（CO）6供循環(huán)使用，這不僅降低生產(chǎn)成本，也減輕環(huán)保壓力。隨后19經(jīng)氧化得維生素K1，收率為70%～80% （Scheme 5）。

Scheme 5

在這一合成方法中，由于炔16的反式構(gòu)型是定量保持的，因此整個過程沒有不穩(wěn)定的中間體烯丙基正離子形成，因而可以保證整個側(cè)鏈的全反式構(gòu)型。但是制備關(guān)鍵中間體需要昂貴的Cr（CO）6。 此外苯基鋰高度易燃，反應(yīng)后處理可能較為麻煩，工業(yè)生產(chǎn)環(huán)保壓力大。

1.3 一鍋合成法[11]

臺灣研究人員在1995年報道了一鍋法合成維生素K1的方法，過程如下（Scheme 6）。

Scheme 6

在-78℃條件下，正丁基鋰加入到烯丙基苯基砜20的四氫呋喃溶液中，在此溫度下滴加植基溴21，滴加完畢后將反應(yīng)體系升到0℃，加入t-BuOK-t-BuOH溶液，再次升到室溫下反應(yīng)得到烯砜22。接著在-78℃下往反應(yīng)液中滴加六甲基二硅疊氮化鈉（NaHMDS）的四氫呋喃溶液，保溫反應(yīng)20 min后加入23，升溫到10℃反應(yīng)完后，得到維生素K1。

該方法產(chǎn)率一般，得到的產(chǎn)品純度很高。由于該反應(yīng)對溫度要求極其苛刻，能耗大，試劑難求，成本高等缺點而限制了該方法的廣泛應(yīng)用。

1.4 側(cè)鏈延長法[12]

這是一條由Jae-Hong Min等人在2003年提出的合成路線（Scheme 7），不同于以往直接一步合成整條側(cè)鏈的方法，該思路是通過兩步合成整個側(cè)鏈，雖然可以保證側(cè)鏈的全反式構(gòu)型，不足之處是過程較為繁瑣，產(chǎn)率中等，而且在最后脫除砜基的過程會發(fā)生雙鍵的遷移。

Scheme 7

1.5 甲萘醌-環(huán)戊二烯合成法

Scheme 8

根據(jù)歐洲專利[13]和 Ji等人[14]的詳細報道，甲萘醌33同環(huán)戊二烯在室溫下發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)，得到加合物環(huán)甲醌34，收率93%。甲萘醌由于其醌羰基α位的非酸性烯屬的氫轉(zhuǎn)化成環(huán)甲醌酮基α位氫，可以被堿拔去質(zhì)子，形成碳負離子，從而容易進攻植基鹵素32，發(fā)生SN2反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物35，產(chǎn)物35根據(jù)美國專利[15]報道其對熱不穩(wěn)定，用甲苯作溶劑加熱到70℃～120℃，極易發(fā)生逆Diels-Alder反應(yīng)，可以定量轉(zhuǎn)化成維生素K1。但是也有其他文獻報道[16]，其對逆Diels-Alder反應(yīng)在不同溶劑中的反應(yīng)速率常數(shù)做了計算，發(fā)現(xiàn)采用冰醋酸作溶劑時逆Diels-Alder反應(yīng)速率常數(shù)最大。

總體來看，該方法操作簡單，僅有四步，而且每一步產(chǎn)率都很高。在烷基化反應(yīng)中使用的強堿如：氨基鈉、氨基鉀或叔丁醇鉀，常用叔丁醇鉀，價格便宜，使用也很安全。烷基化反應(yīng)過程中有少量O-烷基化物形成，但是在后處理過程中，可以被HCl水溶液所斷裂而除去。由于該反應(yīng)是在堿性條件下進行，所以不至于引起側(cè)鏈構(gòu)型的改變，因而可以得到高純度的維生素K1。烷基化反應(yīng)快結(jié)束時，整個反應(yīng)最初的血紅色漸漸退去，因此這非常有利于判斷反應(yīng)是否結(jié)束。

2 討論與展望

維生素K1的合成方法一直被人們關(guān)注，而反式構(gòu)型雙鍵是維生素K1活性所必須的。綜合上述文獻報道，經(jīng)濟可靠的合成路線必須滿足以下條件。

（1）原料易得，試劑廉價；

（2）進行烷基化反應(yīng)時產(chǎn)率高，不需要過量的植基側(cè)鏈；

（3）整個反應(yīng)過程可以維持側(cè)鏈的反式構(gòu)型穩(wěn)定；

（4）副產(chǎn)物量不能太多，不干擾主產(chǎn)物的分離。

從上述文獻分析可以看出，不同合成方法各有優(yōu)劣。Friedel-Crafts烷基化合成法是早期合成維生素K1思路，對于開拓化學合成維生素K1具有重要意義，但是由于其產(chǎn)率太低，限制其工業(yè)化應(yīng)用。D?tz合成法成本太高，而且整體產(chǎn)率不高。一鍋法雖然選擇性很好，但是反應(yīng)條件太過于苛刻，試劑昂貴，應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)價值不大。側(cè)鏈延長法在最后一步脫砜基時，不能維持側(cè)鏈的穩(wěn)定性，所以很難達到藥典要求。甲萘醌-環(huán)戊二烯合成法是目前來說比較好的合成方法，其操作簡單，收率高，環(huán)戊二烯可以考慮循環(huán)套用，不需要使用外來試劑和重金屬，但是后續(xù)產(chǎn)物分離純化難度較大，這是目前急需解決的問題。