王淼

近年，精準醫(yī)療與基因科技發(fā)展突飛猛進，尤其在治療癌癥和遺傳性疾病方面的研究，已取得幾項革命性的突破。從標靶治療到最新的免疫療法，針對多種常見癌癥的治療皆有新成果，而在基因科研方面更加振奮人心，先后成功研發(fā)抑制罕見疾病“亨特綜合癥”癥狀的CART-T基因療法以及遺傳性視網(wǎng)膜疾病“萊伯氏先天性黑蒙癥”的基因藥物，讓先天失明者重見曙光。

1.萊伯氏先天性黑蒙癥

協(xié)助脫離黑暗世界過去，遺傳性眼疾既無法預防，也被認定為束手無策。然而，隨著醫(yī)療科研的精進，不斷取得重大突破，最新的突破就是美國食品藥物管理局于2017年正式核準首個遺傳性疾病的基因治療藥物“Luxturna”。此藥是由Spark Therapeutics研發(fā)，主要是透過修復患者等位基因RPE65突變，以達到治療效果。

萊伯氏先天性黑蒙癥是一種新生兒出生一年內(nèi)就發(fā)病的罕見遺傳性視網(wǎng)膜遺傳病，每10萬人中有2～3人不幸遺傳發(fā)病，會造成嚴重視力損傷。在美國、歐洲和其他地區(qū)，LCA患者約有6000人。

觀察及偵測LCA癥狀通常出現(xiàn)在嬰兒的目光不會追隨懸掛晃動著的玩偶，對刺眼的光源毫不避讓等異常表現(xiàn)。隨著年歲增長，患者的視野會越來越模糊，到中年時徹底失明，無藥可治。

科研發(fā)現(xiàn)，此眼疾是因RPE65基因有缺陷，導致患者的維生素A無法回收，不能和蛋白結(jié)合，從而導致視紫紅質(zhì)缺失，視覺訊號無法傳導至大腦，因而影響視力。RPE65也是至今發(fā)現(xiàn)的22個致病基因中最常見的類型之一，約占總患者的6%。Luxturna則是通過單鏈DNA缺陷性病毒——腺相關病毒（AAV），為視網(wǎng)膜補上正常的RPE65基因。

產(chǎn)生正常RPE65蛋白這項革命性的新突破基因療法，是通過一根極細的針，將載有數(shù)以億計的RPE65基因的AAV病毒，注射在視網(wǎng)膜下腔，注射的精確位置在視網(wǎng)膜色素上皮細胞和脈絡膜之間，即視網(wǎng)膜細胞的入口，繼而產(chǎn)生正常的RPE65蛋白，然后把視網(wǎng)膜修復好。

不過，Luxturna的治療績效并未達到100%，患者在注射后不一定就能安全恢復清晰視力，與健康視力相比仍有差距，而且可能伴隨眼震之類的副作用。

無論如何，能讓失明者脫離黑暗世界，對光線有了敏感度，突破遺傳疾病這道障礙，對于其他遺傳性疾病的未來發(fā)展無疑是一大鼓舞。

2.亨特氏綜合癥 DNA自然修復機制

亨特氏綜合癥是一種罕見遺傳病，主要發(fā)生在男性，每10萬～17萬名新生男嬰當中，就有1人不幸遺傳。這種因艾杜糖醛酸鹽-2-硫酸酯酶基因突變所導致的病癥，IDS基因并非可有可無，其職責是生成一種可分解有毒碳水化合物的酶，一旦IDS基因缺失，扮演“清潔工”角色的酶缺位，導致細胞累積過多的有毒物質(zhì)（黏多糖），會對各器官帶來毀滅性的打擊。

大部分患者在20歲前就病逝，過去醫(yī)學界對此束手無策，唯一緩解病情的方案是每個星期為患者體內(nèi)輸入所缺失的酶，作為替代療法，但是醫(yī)療成本高昂，每年開銷約10萬～40萬美元。

亨特氏綜合癥是一種黏多糖儲積癥，過去完全沒有任何治療的希望。隨著基因醫(yī)療科研的日益精進，近一兩年終于取得突破——能夠抑制亨特氏綜合癥癥狀的SB913基因藥物，用于抑制亨特氏綜合癥癥狀的人體活體內(nèi)基因編輯治療。

據(jù)了解，SB913是繼Luxturna之后，2017年第二款獲美國FDA核準面世的CAR-T基因療法。SB913含有作為載體的腺相關病毒、鋅指核酸酶（zinc finger nucleases，簡稱ZFN）、正常IDS基因，主要是采用靜脈注射方式，將藥物直接注射入體內(nèi)，腺相關病毒攜帶兩個ZFN和一個正常IDS基因直達人體干細胞，再透過DNA自然修復機制，將編碼正常的IDS基因插入位點，即可有效治療。簡而言之，就是“缺啥補啥”。