陳 斌， 賈中芝， 謝雙雙， 王維平

肝細(xì)胞性肝癌（HCC）是全球范圍最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)。傳統(tǒng)的經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞（TACE）是無法手術(shù)切除的HCC患者最常用的治療選擇，且被證實(shí)是可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的局部治療手段。釔-90（90Y）經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞（transarterial radioembolization，TARE）是近 20 年來在歐美國(guó)家應(yīng)用廣泛的治療中晚期HCC患者的微創(chuàng)方法［1］。90Y微球通過肝動(dòng)脈給藥到達(dá)靶組織，其發(fā)射的高能量β射線殺傷局部肝癌細(xì)胞，從而達(dá)到內(nèi)照射的作用。越來越多的臨床實(shí)踐證實(shí)TARE不僅可以取得與TACE類似的療效，其不良反應(yīng)還明顯小于TACE［1］。更重要的是，TARE通常為單次治療，失敗后不影響采取其它的治療方法，包括TACE治療［2-7］。本研究通過系統(tǒng)對(duì)比分析，以期全面認(rèn)識(shí)TARE治療不可切除HCC的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集

本研究通過以下數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)篩選：Pubmed、Web of Science、Cochrane Controlled Trial Register（CENTRAL）和 EMBASE。 檢索時(shí)間為 2000年1月至2017年3月。有關(guān)90Y的英文檢索詞包括：Yttrium-90、90Y、90Y、radioembolization、transarterial radioembolization、TARE、selective internalradiation therapy、SIRT。有關(guān) cTACE的英文檢索詞包括chemoembolization、transarterial chemoembo-lization、TACE。有關(guān)HCC的相關(guān)英文檢索詞主要包括：hepatocellular carcinoma、HCC、Liver cancer。 將以上結(jié)果進(jìn)行“AND”邏輯運(yùn)算得到初步結(jié)果。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究以及相關(guān)的綜述文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)篩選，以避免遺漏符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)必須包含比較TARE與TACE兩者在不可切除HCC中的療效；②研究方法包括隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究、回顧性對(duì)照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用非商品化的90Y或90Y微球產(chǎn)品；②重復(fù)文獻(xiàn)，對(duì)于有數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)，選取樣本量最大或信息最為詳細(xì)的文獻(xiàn)；③無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.3 原始數(shù)據(jù)提取

對(duì)納入的文獻(xiàn)由2名獨(dú)立研究人員進(jìn)行文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)分，如雙方有異議，經(jīng)由第3人協(xié)商解決。依照Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表標(biāo)準(zhǔn)對(duì)觀察性文章進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，以Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)體系對(duì)RCT（randomized controlled trial）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。對(duì)納入的文章進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)類型、國(guó)家、樣本量、性別、Child-pugh分級(jí)、BCLC分級(jí)、腫瘤反應(yīng)率、以及1、3年總體生存率、并發(fā)癥，數(shù)據(jù)合并后根據(jù)治療方法將患者分為TARE組和TACE組。

1.4 定義

1.4.1 總生存率（OS） 患者在接受90Y微球栓塞治療后直接或間接死于HCC的患者數(shù)，與疾病是否進(jìn)展無關(guān)，可以用6個(gè)月、1年、3年、5年生存率表達(dá)。

1.4.2 1年疾病無進(jìn)展生存率（PFS） 進(jìn)展定義為腫瘤大小較前增加20%、動(dòng)脈期腫瘤強(qiáng)化部分增加25%、門靜脈癌栓形成、出現(xiàn)新的病灶或者肝外轉(zhuǎn)移。無進(jìn)展指患者無上述任何進(jìn)展的情況發(fā)生，且患者存活，包括完全緩解（CR），即靶病灶完全消失；部分緩解（PR），即靶病灶最大直徑緩解的總和大于30%；病灶穩(wěn)定（SD），即靶病灶最大直徑緩解的總和小于30%，或腫塊增加小于20%。

1.4.3 腫瘤治療反應(yīng)率 定義為客觀反應(yīng)率，包括CR和PR。評(píng)判90Y微球放射栓塞治療后肝臟惡性腫瘤反應(yīng)大多采用改良實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)法（mRECIST）［7］。

1.4.4 嚴(yán)重并發(fā)癥 按照美國(guó)介入放射協(xié)會(huì)指南，并發(fā)癥共分為A～F 6個(gè)等級(jí)。嚴(yán)重并發(fā)癥是指3級(jí)及以上的并發(fā)癥，即需要治療或收住院［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rewman5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)不同研究結(jié)果的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、合并以及統(tǒng)計(jì)分析，即metaanalysis（薈萃分析）。由于大部分文獻(xiàn)為非隨機(jī)對(duì)照研究，我們采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，可最大程度地減小研究間異質(zhì)性對(duì)薈萃分析結(jié)果的影響。計(jì)算各研究及合并數(shù)據(jù)的RR值及其95%CI，繪制森林圖，顯示各研究結(jié)果及其特征。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本數(shù)據(jù)分析

經(jīng)過篩選，共有10篇符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究文獻(xiàn)納入該系統(tǒng)性綜述及薈萃分析［9-18］。2篇研究為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，8篇為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納入的10篇共計(jì)有1 572例患者（男1 222例，女350例），TARE組488例，TACE組1 084例（表1）。共有8篇研究包含了Child-Pugh分級(jí)信息，其中納入的Child-Pugh A級(jí)患者為68%（484/711）。9篇文獻(xiàn)可獲取中位生存時(shí)間，表1顯示的TARE組中位生存時(shí)間范圍為6.0～41.2個(gè)月，TACE組為6.0～19.2個(gè)月。納入文獻(xiàn)的總體觀察性研究質(zhì)量為中高等級(jí)，而隨機(jī)對(duì)照研究總體質(zhì)量屬于中低級(jí)（表2）。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況（TARE與TACE）

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 OS的薈萃分析

納入文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組患者1年OS。這5篇文章總共納入303例患者，TARE組143例，其中84例患者生存超過1年（58.7%）；TACE組160例，其中87例患者生存超過1年（54.3%）。1年總生存率TARE與TACE差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝1.04，95%CI：0.86，1.25，P＝0.71）（圖 1）。

納入文獻(xiàn)中有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組患者3年OS。這3篇文章總共納入204例患者，TARE組103例，其中47例患者生存超過3年（45.6%）；TACE組101例，其中15例患者生存超過3年（14.8%）。TARE組3年OS高于TACE組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝3.08，95%CI：1.86，5.12，P＜0.000 1；圖 2）。

2.3 1年P(guān)FS的薈萃分析

納入文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組患者接受治療后1年P(guān)FS結(jié)果。這4篇文章總共納入403例患者，TARE組203例，其中 115例患者（56.5%）達(dá)到1年P(guān)FS；TACE組200例，其中87例患者達(dá)到1年 PFS（43.5%）。 TARE 組優(yōu)于 TACE（RR＝1.26，95%CI：1.05，1.51，P＝0.01；圖 3）。

2.4 腫瘤治療反應(yīng)率的薈萃分析

圖1 1年期OS的薈萃分析結(jié)果

圖2 3年OS的薈萃分析結(jié)果

圖3 1年P(guān)FS的薈萃分析結(jié)果

圖4 腫瘤治療反應(yīng)率的薈萃分析結(jié)果

納入文獻(xiàn)中有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組患者接受治療的實(shí)體腫瘤客觀反應(yīng)率。這7篇文章總共納入1 349例患者，TARE組387例，其中219例患者對(duì)治療有反應(yīng)（56.5%）；TACE組962例，其中566例患者對(duì)治療有反應(yīng)（58.8%）。兩者在腫瘤治療反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.97，95%CI：0.73，1.30，P＝0.86；圖 4）。

2.5 嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率的薈萃分析

納入文獻(xiàn)中有6篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組患者的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率。這6篇文章總共納入578例患者，TARE組286例，其中74例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（25.8%）；TACE 組 292例，其中 104例（35.3%）患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（＞C級(jí)）。雖然TARE組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于TACE組，但兩組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.76，95%CI：0.44，1.30，P＝0.32；圖 5）。

圖5 嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率的薈萃分析結(jié)果

3 討論

到目前為止，無論歐、美還是亞洲國(guó)家的臨床指南都建議對(duì)早期HCC進(jìn)行根治性治療，包括外科手術(shù)，肝移植以及消融［19-20］。但是，有70%患者在確診HCC時(shí)已是中、晚期而無法進(jìn)行任何根治性治療［21］。同時(shí)，大多數(shù)指南將TACE作為治療手術(shù)不可切除，或巴塞羅那HCCⅡ級(jí)和Ⅱ級(jí)以上不可消融的中、晚期患者的方法（BCLC；stage B 和 C）［19，22-23］。有多個(gè)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，接受TACE患者，無論使用多柔比星或者順鉑，都要比單純支持療法的生存率要高［24-25］。同時(shí)，TACE不僅能使部分患者降級(jí)而成功進(jìn)行肝移植手術(shù)［26-28］，還可以延長(zhǎng)患者等待肝移植的時(shí)間［29］。

自從美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1999年批準(zhǔn)90Y玻璃微球用于治療HCC以來，90Y微球放射栓塞已經(jīng)成為治療中、晚期患者的一種新的重要手段。90Y放射栓塞技術(shù)是采用動(dòng)脈插管的方法將帶有90Y核素的玻璃或樹脂微球選擇性地灌注到腫瘤組織，通過內(nèi)照射對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用［30-31］。90Y微球在治療HCC中越來越受到醫(yī)患的關(guān)注，無論是中、晚期患者，還是對(duì)于剛剛超過手術(shù)或肝移植臨界較早期的患者都取得了較為明顯的效果［32］。其有效性和安全性被越來越多的研究證實(shí)［6，9］。我們進(jìn)行薈萃分析的主要目的是為了比較TARE與TACE在治療HCC當(dāng)中的有效性和安全性。

本研究所納入的文章有2篇為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，其余研究為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其中有3篇文章報(bào)道了3年期患者總體生存率，共納入204例患者，TARE組103例患者，其中47例患者生存超過3年（45.6%）；TACE組101例患者中僅15例患者生存超過3年（14.8%）。另外有4篇文章報(bào)道了患者1年期PFS。TARE組203例患者，其中115例患者達(dá)到1年期腫瘤PFS（56.5%）；TACE組200例患者，其中87例患者達(dá)到1年期PFS（43.5%）。經(jīng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TARE的1年腫瘤PFS以及3年OS都明顯優(yōu)于TACE。這一結(jié)果的意義在于，任何治療腫瘤手段的最終目的在于控制腫瘤的生長(zhǎng)和延長(zhǎng)患者的總體生存時(shí)間，因而，TARE可以作為1種新的治療中晚期HCC患者的手段。同時(shí)，TARE的優(yōu)勢(shì)可以為部分符合肝移植條件的患者贏得更多的時(shí)間。 Lewandowski等［18］將 TARE 和 TACE 兩種方法對(duì)腫瘤進(jìn)行降級(jí)的有效性進(jìn)行了比較。在總共86例患者中（每組各43例），TARE將T3轉(zhuǎn)化為T2的降級(jí)率為58%，而TACE為31%；同時(shí)，TARE的總生存率為41.6個(gè)月，而TACE為19.2個(gè)月（P＝0.008）。

然而，Xing 等［33］曾對(duì) TACE 和 TARE 進(jìn)行了系統(tǒng)分析報(bào)道，研究結(jié)果表明TACE與TARE治療HCC的有效性和生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需要注意的是，接受90Y微球治療的患者往往在TACE失敗后作為補(bǔ)救治療手段，因而臨床上有低估90Y的有效性和生存率的傾向。

HCC合并門脈癌栓是公認(rèn)預(yù)后不良的指標(biāo)，通常也被認(rèn)為是手術(shù)、肝移植或TACE的禁忌證。盡管TARE在晚期患者中的療效有限，但其不受是否合并有門脈癌栓的限制。Salem等［6］對(duì)291例接受TARE治療的患者進(jìn)行了對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)Child-Pugh A級(jí)的患者無論是否有門脈癌栓都可以從TARE治療中獲益，但Child-Pugh B級(jí)合并有門脈癌栓的患者則預(yù)后不良，其平均生存期僅為5.6個(gè)月。

本分析結(jié)果顯示，286例接受TARE治療患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為25.8%；而292例接受TACE治療者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)率為35.3%。大量文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)表明，TARE的毒性反應(yīng)明顯低于TACE，因而在歐美國(guó)家作為日間手術(shù)，術(shù)后不需要入院觀察和治療［14-15］。 Kooby 等［16］按照國(guó)立癌癥研究院的毒性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)44例接受TACE和27例接受TARE進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TACE所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于TARE，尤其是血液學(xué)方面的毒性作用只發(fā)生于TACE治療的患者。Salem等［14］報(bào)道接受TACE治療的患者其腹痛和轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率明顯高于TARE。值得注意的是，TARE并沒有引起更多的不良反應(yīng)，也沒有治療相關(guān)的死亡病例發(fā)生，所以其安全性也不亞于TACE。

本研究納入了所有比較TARE與TACE治療不可切除HCC的相關(guān)文獻(xiàn)，納入的患者樣本量較大，統(tǒng)計(jì)結(jié)果具有一定的證據(jù)強(qiáng)度。但本研究也同時(shí)具有以下不足：①同時(shí)納入觀察性研究與隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析可能使得研究間異質(zhì)性加大；②兩篇隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)納入的樣本量較小，證據(jù)強(qiáng)度不夠；③主要研究在美國(guó)進(jìn)行，其他國(guó)家尚缺乏相關(guān)研究。為了解決以上問題，我們采用了隨機(jī)模型進(jìn)行薈萃分析，以盡可能地減小研究間異質(zhì)性對(duì)薈萃結(jié)果的影響。

綜上所述，相較于TACE，TARE可顯著提高不可切除HCC患者1年P(guān)FS以及3年OS，且并未顯著增加患者嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。因而，TARE是治療中晚期HCC的一種有效和安全的方法。希望未來有更為長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)TARE是否可以確切提高不可切除HCC患者的中長(zhǎng)期生存率。