張翔云，趙 旭，代大順，焦偉杰，孫英偉

0 引言

肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病，是一種不可逆的肝臟組織結(jié)構(gòu)改變，是各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段[1]。腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥，常伴有低鈉血癥[2]。腹水形成的機制復(fù)雜，尚不明確，主要認(rèn)為是肝硬化導(dǎo)致門脈高壓、低蛋白血癥及血管擴張劑的產(chǎn)生，促使動脈擴張、循環(huán)障礙，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致水鈉潴留[3]。肝硬化伴低鈉血癥或腹水的傳統(tǒng)治療以限液限鈉、反復(fù)利尿、腹腔穿刺等為主，但因療效較慢、耐受性較差、加重腎功損害及循環(huán)功能障礙等缺點，應(yīng)用受限[3-4]。托伐普坦是一種血管加壓素V2受體拮抗劑，通過干擾抗利尿激素在腎臟的作用，在不影響電解質(zhì)排泄的情況下，抑制集合管內(nèi)水分的重吸收，可提高患者的血鈉，減輕腹水，增加尿量等[5]。因此，托伐普坦在藥理機制上是治療肝硬化伴低鈉血癥或腹水的理想藥物[6]。但目前研究者對托伐普坦存在2種截然相反的觀點，一種認(rèn)為托伐普坦在肝硬化腹水患者的治療中，尤其是對常規(guī)利尿劑反應(yīng)不足的難治性腹水患者療效肯定且安全[7]；另一種認(rèn)為托伐普坦在肝硬化低鈉血癥及腹水患者中收益較小，且不降低死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率，不支持常規(guī)應(yīng)用[8]。因此，托伐普坦能否改善肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的臨床癥狀及預(yù)后存在一定的不確定性和爭議。在沒有大樣本、高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的情況下，本Meta分析旨在定量地系統(tǒng)評價托伐普坦對肝硬化伴低鈉血癥及腹水患者的療效和安全性，以期對臨床提出合理的用藥建議。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 已公開發(fā)表的關(guān)于托伐普坦治療肝硬化伴低鈉血癥或腹水的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象 明確診斷為肝硬化伴低鈉血癥(血鈉濃度低于135 mmol/L)或腹水患者，排除心力衰竭、癌癥、抗利尿激素分泌異常綜合征等疾病引起的低鈉血癥或腹水，年齡、性別、種族、教育程度等無限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組：常規(guī)治療+托伐普坦；對照組：常規(guī)治療+安慰劑或常規(guī)治療，兩組劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①血鈉濃度變化；②24 h尿量變化；③體重變化；④腹圍的變化；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率；⑥口干口渴發(fā)生率；⑦血鉀變化；⑧血肌酐變化；⑨血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)變化。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①剔除無結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)錯誤及不完整的研究；②臨床試驗的摘要報道；③剔除重復(fù)研究；④剔除體外抗菌研究、動物實驗、藥動學(xué)研究、藥理學(xué)研究、綜述、回顧性分析等非RCT等。

1.2 檢索策略 以“托伐普坦、肝硬化、低鈉血癥、腹水”等為中文檢索詞，以“tolvaptan，liver cirrhosis，hyponatremia，ascites”等為英文檢索詞，采用題目、摘要、關(guān)鍵詞和全文結(jié)合的方法，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Elsevier等數(shù)據(jù)庫；檢索時間：建庫-2017年5月；檢索語言：中文和英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名評價者獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，進(jìn)一步閱讀全文，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并提取資料及交叉核對納入文獻(xiàn)。如有分歧，由第3位研究者介入討論解決分歧。制定數(shù)據(jù)提取表，進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取資料包括：①試驗的基本情況：第一作者、發(fā)表年份、年齡、樣本量、干預(yù)措施、療程等。②結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)。若某一連續(xù)變量的均值及標(biāo)準(zhǔn)差無法直接獲得時，可根據(jù)同一結(jié)局指標(biāo)下的其他研究計算相關(guān)系數(shù)，然后根據(jù)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行推導(dǎo)計算均值和標(biāo)準(zhǔn)差[9]。③納入研究質(zhì)量信息，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、偏倚等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價 采用改良版的Jadad量表[10]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，主要對隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、退出與失訪情況進(jìn)行評分。1～3分屬于低質(zhì)量研究，4～7分屬于高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Review Manager 5.3和Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。以相對危險度(Relative risk，RR)、標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(Standardized mean difference，SMD)及95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)為合并效應(yīng)量指標(biāo)。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若不存在或者異質(zhì)性較小(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量；若異質(zhì)性較大(P≤0.10，I2>50%)，首先以敏感性分析方法，依次剔除1項研究，將剩余的其他研究重新進(jìn)行Meta分析，探尋對合并效應(yīng)量影響較大的研究。若敏感性分析后，總合并效應(yīng)量的結(jié)果穩(wěn)定，則進(jìn)行亞組分析。如果經(jīng)過處理后異質(zhì)性仍無法消除，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[11]。最終，剔除Jadad評分≤3分的研究后，再次合并分析來檢測合并效應(yīng)值的穩(wěn)定性。另外，發(fā)表偏倚檢驗采用漏斗圖及Begg′s檢驗，漏斗圖不對稱或Begg′s檢驗的P<0.05認(rèn)為有發(fā)表偏倚[12]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價 初檢相關(guān)文獻(xiàn)145篇，除去重復(fù)的57篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要88篇，排除動物實驗、病例報道、綜述等文獻(xiàn)61篇，需要全文閱讀的文獻(xiàn)27篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除非隨機對照試驗、無法獲得有效數(shù)據(jù)、樣本量過小等研究文獻(xiàn)12篇，最終納入全文15篇[13-27](圖1)，包括12篇中文文獻(xiàn)[13-24]和3篇英文文獻(xiàn)[25-27]，共1 267例患者，其中2項研究關(guān)注老年患者[18,21]，3項研究限制對照組液體入量為1～1.5 L[15,17,24]，1項研究對照組液體限量由研究者裁量[25]。所有納入研究應(yīng)用改良版的Jadad量表評估質(zhì)量，其中4項研究隨機方法明確，分別為隨機數(shù)字法[16,18,23]、計算機產(chǎn)生隨機序列[25]；2項研究做到了分配隱藏[26-27]；4項研究詳細(xì)記錄了退出與失訪情況[13,25-27]。納入文獻(xiàn)的詳細(xì)基本特征及質(zhì)量評價信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 血鈉濃度、24 h尿量、體重及腹圍的變化 共納入13項比較托伐普坦和對照組之間的血鈉濃度變化的研究，共1 059例患者[15-27]。納入各

研究之間有異質(zhì)性(P=0.002，I2=61%)。敏感性分析后，合并效應(yīng)值穩(wěn)定，以低鈉血癥及腹水分組進(jìn)行亞組分析(表2)，相比對照組，托伐普坦可提高低鈉血癥組(SMD 1.34，95%CI1.11～1.56，I2=52.3%，11項研究[15-25])和腹水組(SMD 0.98，95%CI0.45～0.52，I2=60.5%，2項研究[26-27])的血鈉濃度，但兩組內(nèi)仍有異質(zhì)性，遂最終以隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，托伐普坦可提高肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的血鈉濃度(SMD 1.28，95%CI1.06～1.50，圖2A)。納入研究間無發(fā)表偏倚(Begg′s檢驗PBegg=0.855)。

共納入9項比較托伐普坦和對照組之間的24 h尿量變化的研究，共654例患者[15，17-24]。納入各研究之間有異質(zhì)性(P<0.001，I2=95%)。敏感性分析后，合并效應(yīng)值穩(wěn)定。由于納入患者均為肝硬化伴低鈉血癥患者，遂未再分亞組，以隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，托伐普坦可增加肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的24 h尿量(SMD 3.19，95%CI2.20～4.19，圖2B)。納入研究間無發(fā)表偏倚(Begg′s檢驗PBegg=0.348)。

共納入8項比較托伐普坦和對照組之間的體重變化的研究，共591例患者[17-21，24，26，27]。納入各研究之間無異質(zhì)性(P=0.26，I2=21%)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，托伐普坦可減輕肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的體重(SMD -0.58，95%CI-0.75～-0.42，圖2C)。納入研究間無發(fā)表偏倚(Begg′s檢驗PBegg=0.174)。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及治療評價

注：N1：托伐普坦組例數(shù)，N0：對照組例數(shù)；NA：無數(shù)據(jù)；*隨血鈉濃度變化調(diào)整托伐普坦的劑量；結(jié)局指標(biāo)：①血鈉濃度變化，②24 h尿量變化，③體重變化，④腹圍變化，⑤不良反應(yīng)發(fā)生率，⑥口干口渴發(fā)生率，⑦血鉀變化，⑧血肌酐變化，⑨ALT變化

共納入4項比較托伐普坦和對照組之間的腹圍變化的研究，共353例患者[19，21，26-27]。納入各研究之間無異質(zhì)性(P=0.20，I2=36%)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，托伐普坦可縮小肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的腹圍(SMD -0.78，95%CI-1.00～-0.56，圖2D)。納入研究間無發(fā)表偏倚(Begg′s檢驗PBegg=1.000)。

表2 托伐普坦治療肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的亞組分析

2.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率、口干口渴發(fā)生率 共納入8項比較托伐普坦和對照組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率的研究，共714例患者[15,18,20,22,24-27]。納入各研究之間有異質(zhì)性(P<0.001，I2=78%)。敏感性分析后，合并效應(yīng)值穩(wěn)定，以低鈉血癥及腹水分組進(jìn)行亞組分析(表2)，相比對照組，低鈉血癥組(RR=4.70，95%CI0.84～26.36，I2=83.9%，6項研究[15,18,20,22,24-25])和腹水組(RR=1.12，95%CI0.96～1.31，I2=0.4%，2項研究[26-27])的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但低鈉血癥組內(nèi)仍有異質(zhì)性，遂最終以隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，托伐普坦并不增加肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的不良反應(yīng)發(fā)生率(RR=1.24，95%CI0.85～1.80，圖3A)。納入研究間無發(fā)表偏倚(Begg′s檢驗PBegg=0.108)。

共納入7項比較托伐普坦和對照組之間的口干口渴發(fā)生率的研究，共594例患者[15,18,20,22,24,26-27]。納入各研究之間無異質(zhì)性(P=0.84，I2=0%)，以固定模型進(jìn)行Meta分析，托伐普坦的口干口渴發(fā)生率高于對照組16.85倍(RR=16.85，95%CI6.57～43.19，圖3B)。納入研究間無發(fā)表偏倚(Begg′s檢驗PBegg=0.764)。

2.2.3 血鉀、血肌酐及血ALT變化 共納入7項比較托伐普坦和對照組之間的血鉀變化的研究，共564例患者[13-15,18-19,21,24]。納入各研究之間有異質(zhì)性(P<0.001，I2=86%)。敏感性分析后，合并效應(yīng)值穩(wěn)定。由于納入患者全為肝硬化伴低鈉血癥患者，遂未再分亞組，以隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，與對照組相比，托伐普坦并不影響肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的血鉀(SMD -0.36，95%CI-0.10～0.82，圖4A)。納入研究間無發(fā)表偏倚(Begg′s檢驗PBegg=0.548)。

共納入6項比較托伐普坦和對照組之間血肌酐變化的研究，共437例患者[13,16-18,20,23]。納入各研究之間無異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)。以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，與對照組相比，托伐普坦并不影響肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的血肌酐(SMD -0.09，95%CI-0.28～0.10，圖4B)。納入研究間無發(fā)表偏倚(Begg′s檢驗PBegg=0.707)。 共納入4項比較托伐普坦和對照組之間血ALT變化的研究，共311例患者[13-14,18-19]。納入各研究之間有異質(zhì)性(P<0.001，I2=82%)。敏感性分析后，合并效應(yīng)值穩(wěn)定。由于納入患者全為肝硬化伴低鈉血癥患者，遂未再分亞組，以隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，與對照組相比，托伐普坦并不影響肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的血ALT(SMD -0.34，95%CI-0.90～0.22，圖4C)。納入研究間無發(fā)表偏倚(Begg′s檢驗PBegg=0.734)。

2.3 敏感性分析結(jié)果 為進(jìn)一步探求Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，遂將各指標(biāo)下Jadad評分≤3分的研究剔除后重新行Meta分析(表3)，結(jié)果表明：剔除前后，除不良反應(yīng)發(fā)生率的結(jié)果發(fā)生質(zhì)變(RR=1.12，95%CI1.01～1.25)，即托伐普坦組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組外，其余結(jié)局指標(biāo)的合并效應(yīng)值均穩(wěn)定可靠。剔除Jadad評分≤3分的研究后，不良反應(yīng)發(fā)生率研究間無明顯異質(zhì)性(I2從78%降至12%)，因此結(jié)果更為可靠。

3 討論

在我國甚至亞洲，由于乙型肝炎的人口基數(shù)大，肝硬化已成為一項嚴(yán)重而廣泛的健康問題[28]。腹水和低鈉血癥是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，其1年、5年死亡率分別約為15%、44%[29]。因此，糾正低鈉血癥、預(yù)防腹水對于肝硬化患者十分重要。傳統(tǒng)的治療方式，包括限制液體攝入(<1 L/d)、傳統(tǒng)利尿劑(呋塞米、螺內(nèi)酯等)、腹腔穿刺等。限制液體攝入對于肝炎患者往往難以耐受，且不足以引起腹水減少[30]。

圖2 托伐普坦對肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者血鈉(A)、24 h尿量(B)、體重(C)及腹圍(D)方面的療效分析

結(jié)局指標(biāo)剔除前納入RCTs(例數(shù))SMD/RR (95%CI)剔除后納入RCTs(例數(shù))SMD/RR (95%CI)血鈉濃度變化13(1 059)1.28(1.06,1.50)6(524)1.06(0.87,1.24)24 h尿量變化9(654)3.19(2.20,4.19)3(191)2.41(1.20,3.62)體重變化8(591)-0.58(-0.75,-0.42)4(308)-0.60(-0.83,-0.37)腹圍變化4(353)-0.78(-1.00,-0.56)2(213)-0.60(-0.87,-0.32)不良反應(yīng)發(fā)生率8(714)1.24(0.85,1.80)4(374)1.12(1.01,1.25)口干口渴發(fā)生率7(594)16.85(6.57,43.19)3(254)12.13(3.44,42.72)血鉀變化7(564)-0.36(-0.10,0.82)2(137)-0.10(-0.44,0.23)血肌酐變化6(437)-0.09(-0.28,0.10)4(287)-0.09(-0.33,0.14)血ALT變化4(311)-0.34(-0.90,0.22)2(137)-0.77(-2.32,0.79)

圖3 托伐普坦對肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者不良反應(yīng)發(fā)生率(A)、口干口渴發(fā)生率(B)方面的安全性分析

圖4 托伐普坦對肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者血鉀(A)、血肌酐(B)及血ALT(C)方面的安全性分析

傳統(tǒng)利尿劑可引發(fā)電解質(zhì)紊亂、腎功能惡化、肝性腦病等。腹腔穿刺可以有效減少腹水，但不輸注白蛋白時，可誘導(dǎo)循環(huán)障礙[31]。托伐普坦在不影響溶質(zhì)排泄的同時，產(chǎn)生低滲性利尿作用，有助于肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者恢復(fù)血鈉，減少腹水及腹腔穿刺次數(shù)，且不增加不良反應(yīng)，是治療肝硬化伴低鈉血癥或腹水的新希望，但托伐普坦的臨床療效及安全性目前尚不明確，F(xiàn)DA因其可能造成嚴(yán)重肝損傷已聲明限制托伐普坦>30 d的長期應(yīng)用[32]。本文通過系統(tǒng)評價的方法，定量評價托伐普坦的療效及安全性，托伐普坦可顯著提高肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的血鈉濃度、增加24 h尿量、減輕體重、縮小腹圍，且不增加除口干口渴外的其他不良反應(yīng)。

本Meta分析顯示，無論是肝硬化合并低鈉血癥還是腹水，托伐普坦均可提高患者的血鈉濃度(SMD 1.28，95%CI1.06～1.50)。但若血鈉過快糾正(24 h內(nèi)>12 mmol/L)，特別是肝硬化伴血鈉<125 mmol/L的患者，可導(dǎo)致滲透性脫髓鞘綜合征，使患者構(gòu)音障礙、吞咽困難、嗜睡、四肢痙攣、癲癇發(fā)作，甚至昏迷、死亡[33-34]。而本研究納入的RCTs中，患者的血鈉濃度升高在5.10～8.81 mmol/L，且并無滲透性脫髓鞘綜合征的報道。根據(jù)目前已發(fā)表的中國患者托伐普坦的用藥經(jīng)驗，建議可以7.5 mg/d起始，根據(jù)血鈉濃度逐漸增加劑量至60 mg/d。另外，在血鈉濃度變化、24 h尿量變化指標(biāo)下，納入的研究存在明顯的異質(zhì)性，本研究以低鈉血癥及腹水分亞組以探測異質(zhì)性來源，血鈉變化指標(biāo)下亞組分析后可解釋部分異質(zhì)性的來源，但仍有殘余異質(zhì)性未能解釋，不排除與研究的樣本量、患者年齡、托伐普坦劑量、療程等因素有關(guān)。24 h尿量變化指標(biāo)下納入的患者全部為低鈉血癥患者，因此未再進(jìn)行亞組分析，直接選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，可能擴大了其合并效應(yīng)值的可信區(qū)間的范圍。此外，托伐普坦可有效減輕肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者的體重，縮小腹圍，納入研究無異質(zhì)性及發(fā)表偏倚，但這些實驗室指標(biāo)能否轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床收益仍然存在疑問。

一般情況下，托伐普坦的耐受性較好。本Meta分析中，托伐普坦不增加除口干口渴以外的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果表明，托伐普坦口干口渴的發(fā)生率高于對照組16.85倍。理論上，口干口渴是托伐普坦大量利尿后血漿滲透壓升高自然引起的生理反應(yīng)，通?？梢匀淌?，或可通過減少托伐普坦的劑量、增加飲水來減輕。除口干口渴外，托伐普坦對血鉀、血肌酐、血ALT均無明顯影響。Ogihara等[35]研究表明，托伐普坦可糾正袢利尿劑引起的電解質(zhì)紊亂，尤其是低血鉀，本研究中未發(fā)生此現(xiàn)象，可能與納入研究存在異質(zhì)性有關(guān)。Boyer等[33]報道，托伐普坦過度利尿可導(dǎo)致患者腎功能不全，而本研究顯示，托伐普坦并不增加患者的肌酐水平。另外，Wong等[36]報道，Satavaptan(與托伐普坦作用類似的另一血管加壓素V2受體拮抗劑)與普通利尿劑(呋塞米、螺內(nèi)酯等)合用可減少自身劑量，增加利尿作用，更好地控制腹水且不增加腎功損傷風(fēng)險，因此，推測托伐普坦與常規(guī)利尿劑合用可能有同樣的協(xié)同作用。Hanatani等[37]研究證實，對于充血性心力衰竭患者，托伐普坦聯(lián)合半量袢利尿劑，與聯(lián)合全量袢利尿劑相比，療效相同，且腎功能損傷小，但是對于肝硬化伴低鈉血癥或腹水的患者，此方面的證據(jù)較少，需要進(jìn)一步研究。此外，在肝損傷方面，F(xiàn)DA已經(jīng)因致命的肝毒性限制了托伐普坦在肝硬化患者人群中的長期應(yīng)用(<30 d)，本Meta分析定量結(jié)果表明，托伐普坦并未顯著增加患者的血ALT，因此在短期(7～14 d)應(yīng)用托伐普坦是相對安全的。

本Meta分析限制研究人群為肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者，增加樣本量，結(jié)果認(rèn)為，托伐普坦治療肝硬化伴低鈉血癥或腹水安全有效，為臨床提供了更多的循證依據(jù)，但仍然存在一定局限性。首先，納入了部分未明確隨機化、分配隱藏方法及退出失訪情況的低質(zhì)量研究。其次，在血鈉濃度、24 h尿量、血鉀及血肌酐變化和不良反應(yīng)發(fā)生率指標(biāo)下，納入的研究間存在明顯的異質(zhì)性，雖然應(yīng)用了敏感性分析、亞組分析的方法來探索異質(zhì)性來源，但仍存在殘余異質(zhì)性。最后，肝硬化屬于慢性進(jìn)展的疾病，但本文納入的研究沒有關(guān)于托伐普坦的遠(yuǎn)期療效及安全性數(shù)據(jù)。

綜上所述，托伐普坦在治療肝硬化伴低鈉血癥或腹水患者方面相對安全有效，但還仍需開展多中心、大樣本、隨機雙盲對照試驗，以獲得更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床證據(jù)。